Nadużywanie alkoholu i alkoholizm są na obecną chwilę jednym z najczęstszych problemów zarówno medycznych jak i socjoekonomicznych. Przewlekłe nadużywanie etanolu (główny składnik alkoholu spożywczego) prowadzi do wytworzenia uzależniania i tolerancji organizmu na te substancję. W ciągu ostatnich lat poczyniono wiele prób zrozumienia i odkrycia jak etanol działa na mózg. Naukowcy zgadzają się co do stwierdzenia, że alkohol wpływa na różnorodne receptory i przemiany substancji, odpowiedzialnych za przekazywanie informacji w układzie nerwowym. Powoduje to zmiany w funkcjonowaniu pojedynczych komórek, a w konsekwencji i całego mózgu. Niestety nadal nie wiadomo jakie dokładnie zmiany zachodzą podczas przewlekłego spożywania etanolu, które powodują rozwój alkoholizmu. Pewnym jest, że etanol ma wiele celi w centralnym układzie nerwowym. Prawie wszystkie z nich to białka błonowe odpowiedzialne za przekazywanie sygnałów między komórkami. Tworzą one szlaki rozróżniane ze względu na substancję. Dla przykładu, przewlekłe spożywanie etanolu powoduje wzrost ilości receptorów NMDA co następnie powoduje toksyczne uszkodzenie komórek nerwowych. Szlaki takie jak dopaminergiczny, noradrenergiczny i opioidowy są odpowiedzialne za wzmacnianie chęci spożywania alkoholu natomiast szlak serotoninergiczny neguje tę chęć.

Jednym z nowoodkrytych szlaków jest system przekaźników endokannabinoidowych. W organizmie są obecne przynajmniej 2 typy receptorów kannabinoidowych: CB1 i CB2. Receptor CB1 jest obecny w mózgu, szczególnie licznie występuje w korze mózgowej, hippokampie, jądrach podstawnych i móżdżku. Jego dystrybucja i zadania pokrywają się z efektami jakie wywołują zażywane kannabinoidy: pogorszenie funkcji poznawczych, ruchowych i pamięci oraz zmniejszenie odczuwania bólu. Ponadto receptor ten występuje w prostacie, macicy, jądrach, jelicie cienkim, śledzionie i limfocytach. CB2 natomiast występuje tylko w komórkach systemu odpornościowego. W 1992 roku odkryto susbstancje wytwarzanie przez nasz organizm, które oddziałują z tymi receptorami, czyli tzw. endokannabinoidy. Są to arachidonyloetanolamid (AEA) i 2-arachidonyloglicerol (2-AG). Zachowują się one nieco inaczej niż substancje przekaźnikowe dotychczas poznane: endokannabinoidy nie są przechowywane w pęcherzykach komórkowych, lecz powstają w momencie kiedy są komórkom potrzebne. Są szybko uwalniane z komórki i gdy już spełnią swoja funkcję są równie szybko metabolizowane. Zaobserowowano w badaniach, że AEA i 2-AG działają bardzo podobnie do Δ9 tetrahydrokannabinolu (Δ9-THC) psychoaktywnego składnika marihuany. AEA powoduje wiele objawów charakterystycznych dla kannabinoidów: spadek temperatury, znieczulenie, senność i niską aktywność ruchową. Natomiast 2-AG daje skutki podobne do Δ9-THC: zmniejszenie czucia bólu, ociężałość oraz wpływa na układ odpornościowy.

Pomimo tej wiedzy nadal nie jesteśmy w stanie określić jaką fizjologiczną rolę pełni szlak endokannabinoidowy w organizmie. Jego obecność w rejonach mózgu takich jak wzgórze, hippokamp, kora mózgowa czy prążkowie, istota czarna i móżdżek pozwala przypuszczać, że odpowiada on za funkcje poznawcze i motoryczne. Co więcej takie rozmieszczenie i efekty prezentowane przez endokannabinoidy jest tożsame z objawami pojawiającymi się po spozyciu etanolu: zaburzenia pamięci, kontroli ruchów, senności, wyższy próg bólu, spadek temperatury. Adaptacja na niektórych etapach przekaźnictwa endokannabinoidowego w mózgu może być odpowiedzialna za powstawanie tolerancji i uzależnienia od alkoholu. W ostatnich latach kilka badań wykazało udział receptorów endokannabinoidowych w metabolizmie etanolu. Udało się zaobserwować wzrost stężenia AEA i 2-AG w komórkach przewlekle poddawanych jego działaniu. Na razie nie znamy jednak mechanizmu w jakim to się dzieje. Stężenie endokannabinoidów zwiększa się także w przypadku chorób upośledzającyh układ ruchu, uszkodzenia komórek i tkanek oraz po śmierci. Selektywne wyższe stężenie AEA w układzie limbicznym było obserwowane u szczurów niewrażliwych na Δ9-THC. Wskazuje to na udział szlaku endokannabinoidów w rozwoju tolerancji na marihuanę. Dalsze dowody sugerują, że szlak ten może wpływać na inne szlaki odpowiedzialne za wzmacnianie reakcji takie jak: NMDA, GABA, dopaminowy, i opioidowy; będące także aktywnymi w przypadku nadużywania alkoholu. Natomiast w innym badaniu wykazano spadek ilości i funkcjonalności receptorów CB1 w mózgu myszy poddawanej przewlekłe działaniu etanolu. Podejrzewa się, że przyczyną tego może być zwiększona stymulacja receptorów przez endokannabinoidy wytwarzane w odpowiedzi na etanol lub po prostu jego toksyczny wpływ na błony komórkowe. Podobny spadek ilości receptorów odnotowano również w przypadku przewlekłej ekspozycji na Δ9-THC. Wyniki te pokazują, że etanol, endokannabinoidy (AEA) i marihuana (Δ9-THC) wpływają na mózg w tym samym mechanizmie w przypadku długofalowego ich oddziaływania.

Czynniki genetyczne odgrywają znaczącą rolę w rozwoju uzależnienia od alkoholu. Przeprowadzono badanie, w którym wyhodowano dwie grupy myszy – jedne chętnie spożywające etanol i drugie go unikające. Zwierzęta z pierwszej grupy wykazywały te same cechy co ludzie alkoholicy: przyjmowanie duży ilości alkoholu, zmniejszona podatność na jego efekty oraz pojawianie się objawów odstawienia po zaprzestaniu picia. Wykazano powiązania pomiędzy przyjmowaniem etanolu a ilością i funkcjonalnościa receptorów GABA i opioidowych w organizmie. Blokowanie tych ostatnich powodowało zmniejszenie konsumpcji etanolu a pobudzanie zwiększenie. Co do szlaku endokannabinoidów to zaobserwowano, że zmniejszenie ilości lub dezaktywacja receptorów CB1 hamuje chęć spożywania etanolu. Dlatego też podejrzewano w badaniu, że myszy ze skłonnościami do uzależnienia posiadają szlak endokannabinoidów bardziej podatny na obecność etanolu. Ponadto wyniki innego eksperymentu sugerują, że szlak ten może odgrywać kluczową rolę we wzmacnianiu efektów nie tylko marihuany lecz także kokainy, opiatów i alkoholu. Myszy u których blokowano receptory CB1 nie odurzały tak chętnie po kokainą czy morfiną a zwierzęta w ogóle nie posiadające tych receptorów, nie uzależniały się od morfiny. Ostatnio wykazano również, że blokada CB1 redukuje ilość wypijanego alkoholu oraz samo pragnienie a pobudzanie ich je zwiększa. Podobny efekt obserwowano w przypadku opioidów gdzie nalokson (bloker receptorów opioidowych) redukuje pragnienie a morfina i pochodne stymulują przyjmowanie alkoholu. Warto wspomnieć, że w wielu rejonach mózgu oba typy receptorów wystepuja w swoim sąsiedztwie. Wzmacnie to tezę o ważności szlaku endokannabinoidów w układzie „kary i nagrody”.

Alkohol i marihuana to dwie z najczęściej używanych substancji uzależniających na świecie. Powstało kilka badań pokazujących istnienie tolerancji krzyżowej pomiędzy endokannabinoidem (AEA) a Δ9-THC oraz pomiędzy Δ9-THC a etanolem. Dwa ostatnie wykazują wiele podobieństw zarówno jeżeli chodzi o ich efekty jak i rozwój tolerancji i uzależnienia. Szczury, u których powstawała tolerancja na Δ9-THC wykazywały także tolerancje na etanol. Podano zaobserwowano, że u szczurów uzależnionych od Δ9-THC jego odstawienie powodowało wzrost potrzeby spożywania alkoholu. Natomiast zwierzęta które przewlekle zażywały AEA rozwijały tolerancję na Δ9-THC. Sugeruje to, że wszystkie trzy substancje mogą posiadać podobny mechanizm i cel jeżeli chodzi o rozwój tolerancji i uzależnienia. Niestety nie istnieją badania skupiające się szlakach komórkowych, przez które się to dzieje.

Podsumowując istnieje niewiele badań na temat wpływu etanolu na szlaki endokannabinoidowe i receptory CB1. Przedstawione tutaj informacje potwierdzają, że tolerancja na alkohol wynika ze zmniejszenia ilości receptorów CB1 i upośledzenia ich funkcji. Może się to dziać za sprawą akumulacji endokannabinoidów. Blokowanie tych receptorów zmniejsza konsumpcje alkoholu. Wyjściowa mniejsza ich funkcjonalność w organizmie powoduje unikanie konsumpcji. Jednakże poznanie dokładnych dróg oddziaływania etanolu na receptory i syntezę endokannabinoidów oraz szlaków przemian biochemicznych tych substancji w komórkach jeszcze przed nami. Coraz to nowsze i dokładniejsze badania pozwolą w przyszłości na wynalezienie leków, które przyczynią się do zmnieszenia ilości przyjmowanego alkoholu i chęci na niego a tym samym będą milowym krokiem w leczeniu alkoholizmu.

Na podstawie:

B.S.Basavarajappa, B. L.Hungund (2002). Neuromodulatory role of the endocannabinoid signaling system in alcoholism: an overview