Dlaczego THC ma właściwości odurzające, a CBD nie? Dlaczego jeden kannabinoid może tak istotnie zmieniać postrzeganie rzeczywistości, a drugi na pozór wcale?

Te różnice są wynikiem odmiennego oddziaływania tych substancji na określone elementy układu endokannabinoidowego organizmu człowieka. Za powstawanie efektu tzw. haju po podaniu marihuany w głównej mierze odpowiedzialne są receptory CB1, występujące przede wszystkim w ośrodkowym układzie nerwowym. Różnica między CBD a THC sprowadza się więc do odmiennego sposobu oddziaływania tych substancji z receptorem kannabinoidowym 1 (CB1). Kanabinoidowy receptor CB1 jest jednym z kilku receptorów, które mogą być aktywowane przez kannabinoidy. Niemniej jednak wydaje się być najważniejszy, szczególnie w odniesieniu do jego wpływu na nastrój, funkcje poznawcze i ból.

Aby cząsteczka mogła w ogóle połączyć się z receptorem, musi posiadać odpowiedni kształt pasujący to miejsca wiązania. Cząsteczka THC ma budowę przestrzenną doskonale dopasowaną do miejsca wiążącego w receptorze CB1. Farmakolodzy nazywają tetrahydrokannabinol agonistą receptora CB1, co oznacza, że ​​ten kannabinoid działa poprzez aktywowanie receptorów kannabinoidowych CB1. Z kolei kannabidiol określany jest mianem negatywnego modulatora allosterycznego i wiąże się z nim w zupełnie innym miejscu niż docelowe miejsce wiązania THC. Za co odpowiada negatywny modulator allosteryczny ? Otóż jest on w stanie zmienić kształt receptora w taki sposób, że THC ma utrudniony dostęp do niego, dochodzi do słabszych oddziaływań pomiędzy tymi dwoma elementami, co skutkuje  zmniejszoną aktywacją receptora CB1.

Ilość substancji oddziałujących na receptor kannabinoidowy CB1 nie ogranicza się tylko do THC i CBD, ponieważ istnieje 6  różnych klas substancji, które w odmienny sposób oddziałują na receptor CB1- nazywane są one fachowo ligandami. (rysunek poniżej)

1. Pełni agoniści (ang. Full agonists) 

Pełni agoniści aktywują receptor CB1 w maksymalnym możliwym stopniu. Ta informacja może niektórych zaskoczyć, ale THC nie jest pełnym agonistą receptora CB1. Istnieje jednak wiele syntetycznych kannabinoidów, w  tym owianych złą sławą dopalaczy, oznaczonych symbolami CP-xxx, WIN-xxx, JWH-xxx, UR-xxx, and PB-xx, które są pełnymi agonistami receptora. Warto zauważyć, że marihuana wywołuje skutki uboczne, ale nie powoduje śmierci, jak ma to miejsce w przypadku dopalaczy. Z tego względu pełna aktywacja receptora CB1 jest wysoce niepożądana.

 

2. Częściowi agoniści (ang. Partial agonists)

Częściowi agoniści mogą aktywować receptor CB1, ale nie w maksymalnym możliwym stopniu. THC należy do tej kategorii związków, co oznacza, że ​​nawet przy najwyższej dawce, wciąż nie aktywuje tego receptora kannabinoidowego w 100%. Jest to jeden z powodów relatywnie dobrego profilu bezpieczeństwa konopi. Oto interesujący fakt (choć nie polecamy stosować go w praktyce): częściowi agoniści i pełni agoniści konkurują o to samo miejsce wiązania receptora CB1. Więc teoretycznie, jeśli najpierw osoba zastosowała syntetyczny kannabinoid (pełnego agonistę), to „poprawienie” marihuaną może faktycznie zredukować bardzo silny efekt odurzający.

 

3. Antagoniści (ang. Antagonists)

Wprawdzie substancja będąca antagonistą będzie wiązała się z receptorem CB1 w tym samym miejscu co agonista, ale w przeciwieństwie do tego ostatniego, nie wywołuje określonego działania (nie stymuluje receptora). Przykładem takiego związku jest tetrahydrokannabiwaryn (THCV), występujący naturalnie w roślinie konopi, który w niskich stężeniach blokuje receptor CB1. Natomiast w Rosji opracowano i wprowadzono do użytku klinicznego przeciwciała skierowane przeciwko receptorowi CB1 (niecodzienni antagoniści). Należą do nich brizantin (rosyjski: Бризантин®) i dietressa (rosyjski: Диетресса®). Pierwszy z nich stosowany jest w leczeniu uzależnienia od nikotyny, potocznie w rzucania palenia, a wskazaniem do podawania dietressy jest otyłość.

 

4. Odwrotni agoniści (ang. Inverse agonists)

Odwrotny agonista jest substancją, który przyłącza się do receptora w miejscu wiązania agonisty, ale nie aktywuje receptor, wręcz przeciwnie- hamuje jego aktywność. Rimonabant jest klasycznym przykładem odwrotnego agonisty receptora CB1. Przez krótki okres czasu lek ten był zatwierdzony do terapii otyłości, ale został natychmiast wycofany, gdy zaobserwowano depresję i wzrost tendencji samobójczych u pacjentów go przyjmujących.

 

5. Pozytywne modulatory allosteryczne (ang. PAMs-Positive allosteric modulators) 

Pozytywne modulatory allosteryczne (PAMs)  przyłączają się do receptora w innym miejscu niż pozostałe ligandy, zmieniają kształt przestrzenny receptora, co w konsekwencji prowadzi do nasilenia działania agonisty. Badania nad cząsteczkami o charakterze PAMs  dla receptora kannabinoidowego CB1 to bardzo atrakcyjny temat, co ciekawe finansowany przez amerykański NIH (National Institute of Health). W tym przypadku chodzi o wzmocnienie „naturalnej” aktywacji CB1 przez endokannabinoidy obecne w naszym organizmie. Przykładem PAM jest cząsteczka ZCZ011, która jak wykazują badania in vivo, że może zmniejszyć ból neuropatyczny u myszy bez obserwowanych efektów psychoaktywnych.

 

6. Negatywne modulatory allosteryczne (ang. NAMs- Negative allosteric modulators)

Negatywne modulatory allosteryczne są podobne do PAMs, z tą różnicą, że zmniejszają wiązanie agonisty. Naturalnie występującym przykładem NAM jest wspomniany CBD oraz pregnenolon, neurosteroid, który jak wskazują doświadczenia, może redukować psychoaktywne działanie THC.

 

Bibliografia:

https://www.leafly.com/news/science-tech/cbd-vs-thc-cbd-not-intoxicating

Englund A, Morrison PD, Nottage J, et al. Cannabidiol inhibits THC-elicited paranoid symptoms and hippocampal-dependent memory impairment. J Psychopharmacol (Oxford). 2013;27(1):19-27.

http://www.komabiotech.co.kr/pdf/cannabinoid_receptor_ligands_review.pdf

Mackie K (May 2008). „Cannabinoid receptors: where they are and what they do”. J. Neuroendocrinol. 20 Suppl 1: 10–4.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12052030

https://en.wikipedia.org/wiki/Cannabinoid_receptor_type_1