Już w 1971 r. Judah Folkman potwierdził, że neoangiogeneza, czyli tworzenie nowych naczyń włosowatych w guzie warunkuje możliwość wzrostu, jak i tworzenia przerzutów. W fazie prewaskularnej (przed wytworzeniem nowych naczyń) guz nowotworowy osiąga rozmiary w granicach 2-3 mm i może przetrwać w pierwotnym miejscu (in situ) przez miesiące, a nawet lata. Charakterystyczną cechą tej fazy jest równowaga pomiędzy współczynnikiem proliferacji (namnażania się) a współczynnikiem śmierci komórek nowotworowych- oznacza to, że w guzie występuje mniej więcej taka sama ich ilość.

Niestety taka faza trwa do pewnego czasu- na skutek dynamicznych zmian w materiale genetycznym, pewne grupy komórek uzyskują fenotyp angiogenny, który umożliwia tworzenia naczyń. W warunkach fizjologicznych proces angiogenezy jest ściśle regulowany co do czasu trwania oraz lokalizacji, natomiast w przypadku nowotworu proces „wymyka się” spod kontroli. Komórki guza zaczynają intensywnie produkować czynniki wzrostu, wśród których główną rolę odgrywa VEGF, naczyniowo- śródbłonkowy czynnik wzrostu. Działanie biologiczne jest możliwe poprzez połączenie tej cząsteczki sygnałowej z odpowiadającym jej receptorem. Receptory VEGFR-1 i VEGFR-2 znajdują się na komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, choć istnieje także receptor VEGFR-3 obecny na śródbłonku naczyń limfatycznych. Stwierdzono również występowanie rozpuszczalnej formy receptora sVEGFR-1, która wychwytuje wolne cząsteczki czynnika wzrostu i uniemożliwia ich wiązanie z receptorami na śródbłonku naczyń, co potencjalnie ogranicza proces neoangiogenezy.

Oprócz tworzenia nowych naczyń krwionośnych, warto także wspomnieć o jeszcze innej właściwości VEGF, mianowicie jest to najsilniejszy czynnik, który wywołuje zwiększoną przepuszczalność naczyń (działa 50 000 razy silniej od histaminy!). Oznacza to wyciek białek osocza do przestrzeni pozanaczyniowej, w tym fibrynogenu (będzie przekształcał się do nierozpuszczalnej fibryny i formował skrzepy), co w ostateczności będzie prowadziło do tworzenia tzw. macierzy zewnątrzkomórkowej (podściółki).

Zwiększone wydzielanie VEGF stwierdzono w liniach komórkowych guzów nowotworowych płuc, piersi, żołądka, nerek, pęcherza moczowego, jajników, trzonu i szyjki macicy czy w glioblastomie. Towarzysząca hipoksja (niedotlenienie), hipoglikemia (niski poziom cukru) w guzie czy inaktywacja genów supresorowych (np. p53) sprzyjają nadmiernej produkcji naczyniowo- śródbłonkowego czynnika wzrostu, który odgrywa główną rolę w neoangiogenezie, choć ma również swoich popleczników.

Angiopoetyny to kolejna rodzina cząsteczek sygnałowych swoistych dla komórek śródbłonka. Receptory wzrostu tych czynników- Tie-1 i Tie-2- pełnią ważną rolę w formowaniu i utrzymaniu się łożyska naczyniowego. Angiopoetyna- 1 aktywuje wskazane receptory, natomiast angiopoetyna-2 wręcz przeciwnie, posiada działanie antagonistyczne w stosunku do nich.

Niestety zarówno VEGF, jak i angiopoetyny wzajemnie uzupełniają się w swoim proangiogennym działaniu.

Jak przebiega sam proces tworzenia nowych naczyń?

  1. Aktywacja komórek śródbłonka wewnątrz istniejących kapilar, rozszerzenie średnicy macierzystych naczyń
  2. Degradacja błony podstawnej (swoisty fundament dla komórek) i macierzy wewnątrzkomórkowej
  3. Przemieszczanie się aktywowanych komórek śródbłonka z macierzystych naczyń do tzw. stymulatorów angiogenezy (niewielkie grudki komórek nowotworowych)
  4. Namnażanie się komórek śródbłonka
  5. Formowanie światła i pętli nowych naczyń
  6. Dojrzewanie, formowanie błony podstawnej, wbudowanie pericytów (stabilizują naczynie) i nielicznych komórek mięśni gładkich

Choć wydaje się, że proces zachodzi w uporządkowany sposób, to nowo powstałe komórki śródbłonka mają nieprawidłowy kształt, rozmiar, charakteryzują się nienormalnie szerokimi odstępami pomiędzy sobą oraz posiadają bardzo nieszczelną błonę podstawną. W odróżnieniu od dobrze zorganizowanych, normalnych naczyń fizjologicznych, kapilary guza nie są zróżnicowane (trochę tętnicy, trochę żyły), a przepływ krwi jej w nich bardzo zmienny.

Bardzo ciekawe wyniki dotyczą kannabinoidów i VEGF. Podawanie tych związków w glejakach oraz nowotworach skóry na modelu zwierzęcym (myszy) sprawiło, że naczynia krwionośne, obecne wewnątrz guza, uległy znacznemu zmniejszeniu. Postuluje się, że takie zmiany mogą być związane redukcją wytwarzania proangiogennego czynnika wzrostu naczyń krwionośnych- VEGF.

 

Bibliografia:

Thor P., Podstawy patofizjologii człowieka, wyd. VESALIUS, Kraków 2012

Folkman J: Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971, 285: 1182-1186

Folkman J, Klagsbrun M: Angiogenic factors. Science. 1987, 235: 442-447

Kazula A., Zastosowanie naturalnych kanabinoidów i endokannabinoidów w terapii, Postępy farmakoterapii,  Tom 65 · nr 2 · 2009