Dlaczego przy takiej samej dawce np. THC jedna osoba może (hipotetycznie) nie odczuwać jego działania, podczas gdy u innej występują już objawy uboczne wynikające z podania substancji? Przyjęto zresztą, że dawkowanie kannabinoidów jest sprawą indywidualną, a ich podawanie rozpoczyna się najczęściej od małych dawek, które są następnie zwiększane aż do uzyskania pożądanego efektu.

Ale dlaczego ludzie reagują tak odmiennie na kannabinoidy? Jednym ze źródeł zmienności są różnice genetyczne w enzymach metabolizujących leki. Są to tzw. enzymy cytochromu P-450. Ale zacznijmy od początku.

W 2009 r. przeprowadzono badanie, w którym mierzono poziom THC w osoczu krwi  6 regularnych użytkowników marihuany, którzy w ramach eksperymentu, przyjmowali pojedynczą, doustną dawkę THC. U tych ochotników odnotowano bardzo zróżnicowane stężenia THC w osoczu krwi, mierzone w regularnych odstępach czasu. Stwierdzono np. 4-krotną różnicę w szczytowych poziomach THC pomiędzy pacjentami (różnica ta jest jeszcze większa w przypadku badań z większą liczbą osób). Skąd tak odmienne poziomy THC w osoczu krwi ochotników, skoro podano im jednakową dawkę tego związku?

Otóż po doustnym podaniu i „wędrówce” przez przewód pokarmowy, kannabinoidy (w tym THC) są wchłaniane w górnym odcinku jelita cienkiego, a następnie są bardzo silnie metabolizowane w wątrobie, zanim drogą układu krążenia, dotrą do tkanek organizmu. Enzymy, które metabolizują m.in. THC i CBD, są nazywane enzymami cytochromu P450 (w skrócie CYP). Występują one głównie w wątrobie, ale także w jelicie cienkim.

Warto wyjaśnić w ogóle, że celem metabolizmu leku/ związku aktywnego jest takie przekształcenie ich cząsteczki, aby mogły być łatwo wydalane z organizmu wraz z moczem lub żółcią. Kannabinoidy, w tym THC i CBD, są najpierw przekształcane do postaci hydroksylowych ( z grupą OH), a następnie do form kwasowych (z grupą COOH). W kolejnym etapie dochodzi do połączenia się tak przekształconych związków (metabolitów) z kwasem glukuronowym, a w końcowym efekcie do ich wydalenia z organizmu.

Wróćmy jednak do metabolizmu kannabinoidów z udziałem enzymów CYP. THC i CBD są metabolizowane przez różne typy (tzw. izoenzymy) enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19. Warto nadmienić, że ten pierwszy izoenzym- CYP3A4, występuje w największych ilościach (30% wszystkich typów enzymów), metabolizuje największą liczbę leków/związków aktywnych (prawie 50%) i jest najważniejszym izoenzymem wśród innych.

Na jego aktywność (a także innych izoenzymów) może mieć wpływ wiele czynników m.in. wiek, płeć, stan zdrowia (przebyte choroby wątroby i nerek, stany zapalne, głodzenie), składniki żywności, przyjmowane leki, a także genetyka. Akurat ten ostatni czynnik w aż 66-88% decyduje o zmiennej aktywności CYP3A4. Sama synteza i późniejsza aktywność izoenzymu CYP3A4 są kodowane przez geny. Drobne zmiany w obrębie genów (tzw. polimorfizmy) u ludzi mogą mieć zatem wpływ na ilość oraz aktywność tego izoenzymu. W 2011 roku naukowcy odkryli ważny polimorfizm w genach kodujących CYP3A4, określany jako * 22 (rs35599367 C> T). Wprawdzie występuje on u około 3-7% populacji rasy kaukaskiej, ale ludzie posiadający ten wariant (polimorfizm) genu, wykazują znacząco niższą aktywność CYP3A4 niż reszta populacji. W związku, z tym te osoby doświadczają silniejszych efektów i dłuższego czasu działania po doustnym podaniu THC i CBD. Naukowcy wciąż dokonują nowych odkryć, jeśli chodzi o polimorfizmy w obrębie genów kodujących ten izoenzym, także wśród przedstawicieli innych ras ludzkich.

Oprócz genetyki, również składniki codziennej diety mogą ingerować w aktywność enzymów. Do takich składników należą flawonoidy, zawarte m.in.w owocach i warzywach. Niektóre z nich np. naryngenina i kwercetyna z soku grejpfrutowego, hamują aktywność enzymów CYP3A4, powodując spowolnienie procesów metabolicznych wielu leków/związków aktywnych, a przez to utrzymywanie się wysokiego ich stężenia we krwi. Istnieją nawet zalecenia, aby nie pić soku grejpfrutowego w czasie krótszym niż 6 godzin przed przyjęciem leku lub po nim. Niemniej jednak niektóre badania wskazują na to, że hamujące działanie tego soku w stosunku do aktywności CYP3A4 może utrzymywać się jeszcze po 10 godzinach od spożycia, a nawet po 24 godzinach.

Podobne właściwości hamowania tego izoenzymu wykazano w stosunku do innych cytrusów: pomelo (pomarańcza olbrzymia), sweetie (mieszaniec pomarańczy olbrzymiej i grejpfruta), a także w odniesieniu do owoców granata.

Warto nadmienić, że w przypadku kannabinoidów przyjmowanych drogą wziewną (palenie, waporyzacja) aktywność enzymów CYP jest mniej ważna, ponieważ omijany jest metabolizm wątrobowy tych związków, a w samych płucach enzymy CYP występują w nikłych ilościach.

 

Bibliografia:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3196989/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23750331

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725813000065

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3248744/

Zachwieja Z., Interakcje leków z pożywieniem, wyd. Medpharm, 2016