Rimonabant miał zrewolucjonizować farmakoterapię otyłości- preparaty tej substancji były przepisywane przez lekarzy na receptę, a główne wskazania dotyczyły stosowania leku w połączeniu z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w przypadku pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) większym niż 30 kg / m² (otyłość) lub pacjentom z BMI większym niż 27 kg / m² (nadwaga) z towarzyszącymi czynnikami ryzyka, takimi jak cukrzyca typu 2 lub dyslipidemia. Wymienione wskazania zostały ustalone na podstawie wyników z wieloośrodkowych badań klinicznych.

W badaniu RIO-Europe, 1 507 otyłych pacjentów przyjmowało albo placebo albo rimonabant w dawce 5 lub 20 mg dziennie. Obie dawki substancji były skuteczne w redukcji masy ciała po roku leczenia w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, choć stosowanie wyższej dawki skutkowało uzyskaniem większej poprawy w kilku pomiarach metabolicznych. Pomimo potwierdzonych efektów leczniczych, badacze opisywali także działania niepożądane natury psychicznej, które u niektórych pacjentów były nasilone w tak znacznym stopniu, że prowadziły chorych do przerwania eksperymentu.

Obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania rimonabantu jeszcze bardziej nasiliły się po ogłoszeniu wyników  badania RIO-Lipids, w którym przez rok czasu oceniano wpływ stosowania leku u 1036 pacjentów z nadwagą lub otyłością (oraz towarzyszącą dyslipidemią), przyjmujących placebo lub rimonabant w dawkach dziennych 5 lub 20 mg. Podobnie jak w eksperymencie RIO-Europe, najczęstszymi objawami, prowadzącymi do rezygnacji pacjentów z badania, były depresja i lęk. Chociaż odsetek pacjentów, którzy wcześniej zakończyli badanie był podobny w obu grupach przyjmujących lek, to chorzy, którzy stosowali wyższą dawkę- 20 mg, jako powód wycofania się częściej wskazywali na działania niepożądane.

Ustalenia naukowców dotyczące działań ubocznych substancji potwierdziły się w trakcie tzw. IV fazy badań klinicznych, czyli po wprowadzeniu leku na rynek. Raporty spływające do Centrum Monitorowania Działań Niepożądanych wskazywały, że rimonabant powodował zaburzenia depresyjne lub zmiany nastroju u około 10 % leczonych, a myśli samobójcze pojawiły się u 1% pacjentów. Te doniesienia sprawiły, że do karty charakterystyki produktu leczniczego wprowadzono zmianę dotyczącą przeciwwskazań do stosowania leku- od tego momentu nie był on zalecany w terapii osób z zaburzeniami psychicznymi, w tym depresją lub zagrożonymi podejmowaniem prób samobójczych, a w niektórych krajach preparaty z rimonabantem zostały wycofane.

Skąd w ogóle wziął się pomysł na wykorzystanie rimonabantu, który ingeruje w układ endokannabinoidowy człowieka? Niewątpliwie przykład wyszedł od matki natury.

Marihuana i jej główny składnik- tetrahydrokannabinol (THC), stymulują apetyt oraz powodują wzrost masy ciała, co zostało wykorzystane w terapii kacheksji nowotworowej (zespół wyniszczenia) czy anoreksji. Można więc przyjąć, że receptor kannabinoidowy CB1 i naturalne endokannabinoidy są zaangażowane w kontrolę przyjmowania pokarmu za pośrednictwem mechanizmów centralnych (mózgowych) i obwodowych. Co ciekawe, oddziaływanie na wskazane receptory ma również wpływ na tkankę tłuszczową: białą (WAT)- odpowiedzialną za magazynowanie oraz tworzenie „naturalnej izolacji” i brunatną (BAT)- wytwarzającą ciepło w procesie termogenezy.

Doświadczenia przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że przewlekłe blokowanie receptorów kannabinoidowych (CB1) przez ich antagonistę, czyli rimonabant, jest związane z aktywacją termogenezy w tkance tłuszczowej brunatnej i utratą masy ciała u myszy oraz szczurów. Za uzyskanie takich efektów były odpowiedzialne zarówno obwodowe receptory CB1, jak i te znajdujące się w centralnym układzie nerwowym.
Ponadto długotrwałe leczenie rimonabantem skutkowało przekształceniem tkanki tłuszczowej białej w brunatną poprzez odłączenie białka-1 (UCP-1) w komórkach WAT (adipocytach).

Wyniki badań na zwierzętach umożliwiły odkrycie molekularnego mechanizmu działania riminabantu i jego roli w „spalaniu” tkanki tłuszczowej, jednak znacznym ograniczeniem w jego stosowaniu są efekty niepożądane związane z nasileniem objawów lęku i depresji. Czy znajdzie się jeszcze godny następca rimonabantu?

 

Bibliografia:

Olof Eriksson, Kirsi Mikkola, Daniel Espes, Lauri Tuominen, Kirsi Virtanen, Sarita Forsbäck,  The Cannabinoid Receptor-1 Is an Imaging Biomarker of Brown Adipose Tissue, THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE • Vol. 56 • No. 12 • December 2015

Fabrício A. Moreira; José Alexandre S. Crippa, The psychiatric side-effects of rimonabant, Rev. Bras. Psiquiatr. vol.31 no.2 São Paulo June 2009

Tkanka tłuszczowa. W: Wojciech Sawicki: Histologia. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2003