W jednym z zeszłorocznych artykułów LINK opisaliśmy zespół niedoboru endokannabinoidów. Postuluje się, że jest on wynikiem upośledzonego funkcjonowania układu endokannabinoidowego (ECS), które może wynikać m.in. z redukcji poziomu naszych naturalnych kannabinoidów- endokannabinoidów (np. anandamidu) lub problemów w związaniu się cząsteczek tych związków z receptorami kannabinoidowymi, których jest za mało lub działają nieprawidłowo. Powoduje to upośledzenie sygnalizacji pomiędzy cząsteczką endokannabinoidu (nośnik informacji) a komórką, która odbiera wiadomości o bieżącym stanie organizmu.

Jednym z receptorów kannabinoidowych jest receptor CB2 występujący w znacznych ilościach m.in. na komórkach układu odpornościowego, a jego ekspresja może gwałtownie wzrastać podczas stanu zapalnego. Zwiększenie ilości receptorów CB2 tłumi nadmierną aktywność komórek układu odpornościowego. Właśnie dlatego ten receptor odgrywa bardzo ważną rolę w regulacji procesów zapalnych w ustroju.

Okazuje się jednak, że receptor CB2 może wykazywać różnice w efektywności działania- oznacza to, że w mniejszym lub większym stopniu może być zaangażowany w regulację stanów zapalnych toczących się w organizmie człowieka. Różnice w działaniu tego receptora są ściśle związane z genetyką. Są wśród nas osoby, które mogą mieć taką odmianę genu (polimorfizm genetyczny), która powoduje zmniejszoną ekspresję receptorów CB2 lub osłabia wiązanie się endokannabinoidów z tymi receptorami, przez co dochodzi do upośledzenia sygnalizacji pomiędzy cząsteczką endokannabinoidu a komórkami układu odpornościowego.

Receptor CB2 ma bardzo popularny polimorfizm określany jako polimorfizm Q63R, ponieważ powoduje zmianę 63-go aminokwasu (cegiełka budująca receptor) z glutaminy (Q) na argininę (R). Pierwsze doniesienia naukowe nt. tej niekorzystnej zamiany pojawiły się w 2005 r. Naukowcy odkryli wtedy, że endokannabinoidy, które wiązały się do zmienionego receptora nie potrafiły hamować namnażania się komórek odpornościowych tak efektywnie, jak miało to miejsce w przypadku związania się tych cząsteczek z „normalnymi” receptorami. Okazuje się, że posiadanie upośledzonej wersji receptora CB2 może wpływać na ryzyko rozwoju pewnych chorób zapalnych, najczęściej o podłożu autommunologicznym. Jakich?

Na samym wstępie warto wspomnieć o tym, że geny mogą występować w trzech wersjach (wariantach) RR, Rr i rr. Akurat w polimorfizmie dla receptora CB2, występowanie wariantu RR u danej osoby najmocniej zwiększa ryzyko zachorowania, wariant Rr oznacza nosiciela tej choroby, a rr- oznacza zdrową osobę. Dla niektórych schorzeń udało się ustalić powiązanie pomiędzy niekorzystną genetyką tego receptora a wzrostem ryzyka występowania choroby.

Wyniki libańskiego badania wskazują że w grupie pacjentów ze zdiagnozowanym reumatoidalnym zapaleniem stawów posiadanie wariantu Rr skutkowało 3,9-krotnie wyższym ryzykiem zachorowania, a wariantu RR- 10,8-krotnie wyższym. Dziecięca postać tej choroby, zwana młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (MIZS) również wykazała zwiększone ryzyko występowania w przypadku niekorzystnego wariantu genu.  Ryzyko było 2,5-krotnie wyższe dla genotypu RR. Ponadto genotyp RR podwajał ryzyko rozwoju MIZS przed 5 rokiem życia i zwiększył ryzyko nawrotu choroby po okresie remisji (ustąpienia objawów).

Celiakia to najcięższa postać nietolerancji glutenu, choć szacuje się, że choruje na nią tylko 0,7-1% populacji. U pacjentów cierpiących na to schorzenie gluten, czyli  frakcja białek obecna w ziarnach zbóż – pszenicy, orkiszu, żyta czy jęczmienia, jest rozpoznawany jako obce białko (antygen), a ich układ odpornościowy wytwarza przeciwko niemu przeciwciała. Indukuje to reakcję zapalną w obrębie komórek jelita cienkiego (enterocytów), co prowadzi do ich uszkodzenia i stopniowego zaniku. Stwierdzono związek pomiędzy występowaniem polimorfizmu Q63R a celiakią, w przypadku którego posiadanie wariantu RR ponad 6-krotnie zwiększało ryzyko rozwoju celiakii.

Toczeń jest chorobą autoimmunologiczną, w przebiegu której dochodzi do zniszczenia kluczowych dla naszego funkcjonowania organów – wątroby, serca, nerek. Powodem tego jest nieprawidłowa reakcja układu odpornościowego, który wytwarza przeciwciała atakujące własne tkanki organizmu. Skutkiem tego jest indukcja reakcji zapalnej, będącej wyrazem nadmiernej aktywacji naszego układu odpornościowego, co ma destrukcyjny wpływ na każdy z narządów. W ramach małego badania pilotażowego z 2005 r. wykazano, że spośród 4 chorujących pacjentów, troje z nich posiadało wariant RR. Kolejną chorobą, w przypadku której posiadanie takiego wariantu genu sprzyjało pojawieniu się jej objawów jest miastenia (prowadzi do osłabienia mięśni). W małym badaniu pilotażowym wykazano, że u 6 pacjentów z miastenią, 5 miało genotyp RR.

Jak widać z przedstawionych przykładów, wydaje się, że genetyka receptora CB2 może w istotny sposób zwiększać ryzyko zachorowania na pewne choroby zapalne o podłożu autoimmunologicznym. Warto jednak zauważyć, że cytowane w artykule wyniki są rezultatami badań pilotażowych, prowadzonych na niewielkiej grupie pacjentów, stąd konieczność dalszych badań w tej kwestii. Jeśli potwierdzą one te doniesienia, to być może w przyszłości możliwe będą komercyjne testy sprawdzające ryzyko zachorowania na pewne schorzenia w oparciu o wyniki testów genetycznych.

 

Bibliografia:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15845647

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30032418

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22465144

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15845647

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15845647

Petri, Michelle. „Epidemiology of systemic lupus erythematosus.” Best Practice & Research Clinical Rheumatology 16.5 (2002): 847-858.

Jessica R. Biesiekierski et al. Characterization of Adults With a Self-Diagnosis of Nonceliac Gluten Sensitivity. Nutrition in Clinical Practice. Vol 29, Issue 4, pp. 504 – 509. April-16-2014