Przełomowe odkrycie, jakim niewątpliwie była identyfikacja receptorów kannabinoidowych (receptory CB1 odkryto w 1990 r., a CB2 w 1993 r.) rozpoczęła intensywne badania nad budową i funkcjonowaniem układu endokannabinoidowego. Skoro istnieją receptory, czyli swoiste„odbiorniki informacji”, to oczywistym wydaje się, że nasz organizm musi produkować swoje naturalne ligandy (substancje, które są „nośnikami informacji”, wiążą się z receptorem i go aktywują).

Już wkrótce zidentyfikowano taki pierwszy „nośnik informacji”, a był nim N-arachidonoiloetanoloamid, który był w stanie silnie aktywować receptor CB1. Obecnie nazywamy ten związek AEA lub anandamidem, a jego nazwa wywodzi się z sanskryptu i oznacza „wieczne szczęście”.

Zaledwie kilka lat później scharakteryzowano kolejny związek, ale tym razem stwierdzono, że skutecznie aktywuje oba receptory kannabinoidowe, CB1 i CB2. Ta tajemnicza substancja to 2-arachidonyloglicerol (2-AG).

Z chemicznego punktu widzenia 2-AG i AEA są, odpowiednio estrem i amidem (różne grupy chemiczne) wielonienasyconych kwasów tłuszczowych; mają podobną strukturę do sławnego 9-tetrahydrokannabinolu (9-THC), dzięki czemu mogą łączyć się z receptorami kannabinoidowymi, ale różnią się od niego tym, że są naturalnie produkowane przez nasz organizm, a nie dostarczane z „zewnątrz” w postaci ekstraktów roślinnych. Właśnie dlatego naukowcy nazywają je endokannabinoidami (z grec. endo-wewnątrz). Występowanie receptorów kannabinoidowych, zarówno w układzie nerwowym, jak i innych układach organizmu, jest niezwykle gęste i różnorodne, co przyczynia się do dużego profilu terapeutycznego kannabinoidów.

Receptor CB1 ulega ekspresji w tkance neuronalnej, zarówno centralnej, jak i obwodowej oraz w innych narządach m.in. w sercu, płucach, jądrach, jajnikach, szpiku kostnym, grasicy i komórkach układu odpornościowego. Receptory CB2 są obecne w dużych ilościach głównie w elementach układu odpornościowego, w tym makrofagach, komórkach tucznych i śledzionie. Ich obecność w ośrodkowym układzie nerwowym zlokalizowana jest głównie w rdzeniu kręgowym.

 

Analgezja (działanie przeciwbólowe) i endokannabinoidy

Receptory CB1 są silnie zlokalizowane w regionach zaangażowanych w przekazywanie i modulację bólu, takich jak zwoje korzeni grzbietowych, rdzeń kręgowy, wzgórze i jądro migdałowate. Receptory CB2 są również obecne w skórze. Uważa się, że ich aktywacja uwalnia endorfiny z keratynocytów (najliczniejsza grupa komórek ludzkiego naskórka), działając poprzez receptory opioidowe μ (mi) w celu wytworzenia analgezji. Wiadomo, że aktywacja systemu endokannabinoidowego redukuje uczucie bólu na poziomie centralnym i obwodowym. Liczne dowody wskazują, że AEA i 2-AG wywołują analgezję. Po urazie zwiększeniu ulegają poziomy endokannabinoidów, zarówno w miejscu zapalenia, jak i w innych celach schyłkowej ścieżki bólu. Ta reakcja jest pierwszą reakcją analgetyczną organizmu na ból: syntetyzuje on więcej endokanabinoidów, które odgrywają podwójną rolę:

1) hamują przewodzenie na etapie zakończeń nerwowych, które wywołują uczucie bólu

2) angażują inne mediatory (substancje) przeciwzapalne, zmniejszając w ten sposób uszkodzenie w miejscu urazu

 

System kannabinoidowy indukuje działanie przeciwbólowe za pomocą wielu mechanizmów, włączając w to inne szlaki, receptory, jak i inne substancje, w tym opioidy, waniloidy, prostaglandyny i receptory adrenergiczne. Zapoczątkowanie ich aktywacji, zarówno poprzez zwiększenie uwalniania, jak i poprzez blokowanie enzymów, które ponownie pobudzają endokannabinoidy, przynosi korzyści szerokiemu zakresowi chorób związanych z bólem. Ostry ból, ból pooperacyjny, przewlekły ból (np. w stwardnieniu rozsianym), ból neuropatyczny, ból nowotworowy, fibromialgia, migrena, spastyczność, zespół kończyny fantomowej to tylko niektóre z wielu schorzeń, dla których uzupełniające leczenie kannabinoidami okazało się bardziej skuteczne.

Podstawowe badania nad tym, jak receptory kanabinoidowe i endokannabinoidy interweniują w mechanizmy bólowe, postępują szybko, ale postęp kliniczny jest procesem długoterminowym. Jednak zrozumienie fizjologii i farmakologii systemu endokannabinoidowego sprzyja podejmowaniu prób syntezy związków o pożądanych działaniach terapeutycznych.

 

Bibliografia:

https://www.physiology.org/doi/10.1152/physrev.00004.2003

http://rstb.royalsocietypublishing.org/content/367/1607/3193

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1367593109000611?via%3Dihub

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x