W 2014 r. nastąpił ogromny krok naprzód w zrozumieniu, w jaki sposób mózg (na razie zwierzęcy: szczurzy i mysi) reguluje sygnalizację kannabinoidową. W wyniku przeprowadzonych eksperymentów okazało się, że na poziomie ośrodkowego układu nerwowego istnieje swoista pętla ujemnego (negatywnego) sprzężenia zwrotnego, w której skutek (produkt) reakcji działa hamującą na przyczynę, która go wywołała. Aby było prościej, lepiej opisać to na przykładzie. Podawanie zawartego w marihuanie Δ9-tetrahydrokanabinolu (THC) wywołuje pobudzenie receptora kannabinoidowego CB1 (przyczyna), w wyniku czego dochodzi do zwiększenia syntezy pregnenolonu w mózgu (produkt reakcji), a ten działając jako specyficzny inhibitor dla receptora CB1, powoduje jego blokadę (działanie hamujące) i tym samym zmniejsza negatywne efekty działania THC.

Po tytoniu, alkoholu i kofeinie, konopie indyjskie są najszerzej stosowanym narkotykiem psychotropowym, z szacunkowymi 125-227 milionami konsumentów na całym świecie. Okazuje się, że u około 20-50% użytkowników konopi indyjskich przynajmniej raz występują objawy niepożądane w postaci stanów psychotycznych, objawiających się halucynacjami, urojeniami, upośledzeniem pamięci czy zmniejszeniem interakcji społecznuch. Odkrycie pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego wraz z wyjaśnieniem ochronnej roli pregnenolonu może stanowić nowatorskie podejście w leczeniu zatrucia (intoksykacji/przedawkowaniu) konopiami indyjskimi.

Ale czym właściwie jest pregnenolon? To substancja zaliczana do grupy neurosteroidów (neuroaktywnych steroidów). Termin ‚neurosteroidy’ został pierwotnie wymyślony przez francuskiego fizjologa Etienne Baulieu, a obecnie jest szeroko stosowany w odniesieniu do związków steroidowych, które są syntetyzowane lokalnie w różnych strukturach mózgu i tam pełnią swoją funkcję. Neurosteroidy w głównej mierze są odpowiedzialne za regulację aktywności mózgu poprzez interakcje z receptorami błonowymi i kanałami jonowymi. Neuroaktywne steroidy odgrywają kluczową rolę w regulacji czynności fizjologicznych, takich jak przyjmowanie pokarmu, zachowania seksualne nastrój, pamięć czy reakcje na stres.

Wracając do wspomnianych we wstępie badań na szczurach i myszach, sam eksperyment polegał na wstrzykiwaniu zwierzętom najczęściej nadużywanych substancji w odpowiednich dawkach, a były to kokaina (20 mg / kg), morfina (2 mg / kg), nikotyna (0,4 mg / kg ), alkohol etylowy (1 g / kg) i substancja zawarta w marihuanie Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) (3 mg / kg). Wyniki wskazują, że poziom pregnenolonu bardzo mocno podniósł się w obecności tetrahydrokannabinolu (THC), a dodatkowo jego poziom był znacznie wyższy w porównaniu do innych testowanych substancji (~1500% vs 300%). Podwyższony poziom pregnenolonu pod wpływem THC utrzymuje się również istotnie dłużej (2h vs 0.5h). Neurosteroidy, będące pochodnymi pregnenolonu albo nie wykazują statystycznie istotnego wzrostu poziomu w przypadku THC albo jest on znacznie niższy niż w przypadku cząsteczki będącej ich prekursorem. Dalsze badania tego zjawiska pokazały, że produkcja pregnenolonu wzrasta poprzez aktywację receptorów kanabinoidowych typu 1 (CB1). Sam pregnenolon jest natomiast specyficznym inhibitorem tego typu receptorów i mamy tu do czynienia z negatywnym sprzężeniem zwrotnym. Cała reakcja ma celu zabezpieczenie mózgu przed zbyt wysoką aktywacją receptorów CB1 przez THC, co może być wykorzystane w leczeniu przedawkowania tej substancji.

Pojawia się pytanie czy przyjmowanie pregnenolonu może wywołać działanie ogólnoustrojowe, tak jak to ma miejsce w przypadku innych hormonów sterydowych? Generalnie istnieją silne dowody na to, że działanie neurosteroidów nie jest związane z pobudzaniem klasycznych receptorów dla hormonów steroidowych, które regulują transkrypcję genów. Ponadto efekty działania pregnenolonu występują szybko (w ciągu kilku minut), podczas gdy działanie hormonów steroidowych charakteryzuje powolny początek, ale trwa ono dłużej. Pregnenolon są jednak przekształcany do swoich metabolitów, które mogą oddziaływać na klasyczne receptory dla hormonów sterydowych, ale dużo zależy od „wydolności” enzymów zaangażowanych w metabolizm oraz od konkretnego narządu. Aby zmniejszyć ewentualne działanie niepożądane, pregnenolon przyjmuje się w godzinach porannych. Inna metoda to  zmiana sposobu przyjmowania tego neurosteroidu na drogą donosową, co skutkuje uzyskaniem wyższego poziomu pregnenolonu w mózgu myszy. Jednak nie wykazano jeszcze, czy pregnenolon podawany donosowo jest skuteczny w przypadku przedawkowania konopi u ludzi. Firma Aelis Farma opracowuje związki, które mają takie samo działanie jak pregnenolon, ale wykazują się lepszą biodostępnością i stabilnością. Czy już wkrótce stworzymy innowacyjny sposób leczenia przedawkowania konopi indyjskich?

 

Bibliografia:

Monique Vallée, Sergio Vitiello, Luigi Bellocchio, Etienne Hébert-Chatelain, Stéphanie Monlezun i inni, Pregnenolone Can Protect the Brain from Cannabis Intoxication, Science. 2014 January 3; 343(6166): 94–98. doi:10.1126/science.1243985

Kenneth Blum, Marlene Oscar-Berman, Eric R. Braverman, Marcelo Febo, Mona Li, Mark S. Gold, Enhancing Brain Pregnenolone May Protect Cannabis Intoxication but Should Not Be Considered as an Anti-addiction Therapeutic: Hypothesizing Dopaminergic Blockade and Promoting Anti-Reward, J Reward Defic Syndr. 2015 ; 1(1): 20–23. doi:10.17756/jrds.2015-005.

Arnau Busquets-Garcia, Edgar Soria-Gómez, Bastien Redon, Yarmo Mackenbach i inni, Pregnenolone blocks cannabinoid-induced acute psychotic-like states in mice, Mol Psychiatry. 2017 November ; 22(11): 1594–1603. doi:10.1038/mp.2017.4.

Doodipala Samba Reddy, Neurosteroids: Endogenous Role in the Human Brian and Therapeutic Potentials, Prog Brain Res. 2010 ; 186: 113–137. doi:10.1016/B978-0-444-53630-3.00008-7.

Nicole Ducharme, William A. Banks, John E. Morley, Sandra M. Robinson i inni, Brain distribution and behavioral effects of progesterone and pregnenolone after intranasal or intravenous administration, Eur J Pharmacol. 2010 September 1; 641(2-3): 128–134. doi:10.1016/j.ejphar.2010.05.033

https://www.bloomberg.com/research/stocks/private/snapshot.asp?privcapId=260735442