Glejak jest jednym z najgroźniejszych i najbardziej śmiercionośnych nowotworów mózgu. Pomimo agresywnej terapii, na którą składa się najczęściej resekcja chirurgiczna (usunięcie zmiany nowotworowej w jak największym, możliwym stopniu), radioterapia i chemioterapia z wykorzystaniem leku temozolomidu (TMZ), ponad 95% pacjentów z glejakiem umiera w ciągu 5 lat od rozpoznania. W związku z tym istnieje pilna potrzeba opracowania nowych strategii terapeutycznych przeciwko tej chorobie. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że kannabinoidy posiadają działanie przeciwnowotworowe i mogą być z powodzeniem stosowane w leczeniu tego rodzaju nowotworu.

Co nowego w badaniach nt. skuteczności kannabinoidów w terapii glejaka, zarówno w doświadczeniach in vitro, eksperymentach przedklinicznych na modelach zwierzęcych i w badaniach z udziałem pacjentów?

Glejaki są bardzo poważnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego, a częstość ich występowania u dorosłych wynosi 0,59-3,69 przypadków na 100 000 osób. Ogromna większość glejaków rozwija się de novo (pierwotne glejaki), choć mogą również ewaluować z glejaków niższej klasy (wtórne glejaki).

Pierwotny typ glejaka występuje częściej u pacjentów płci męskiej, z kolei glejaki wtórne częściej dotyczą kobiet. Średni wiek zachorowania pacjentów dla pierwotnych i wtórnych rodzajów glejaka wynosi odpowiednio 62 i 45 lat.

Glejak jest wyjątkowo agresywnym typem nowotworu. Guzy te charakteryzują się wysoką proliferacją komórkową (namnażaniem) i angiogenezą (tworzeniem nowych naczyń krwionośnych), co powoduje gwałtowny rozwój zmiany nowotworowej.

Komórki glejaka charakteryzują się również wysoką zdolnością do migracji i właściwościami inwazyjnymi, które pozwalają im rozprzestrzeniać się w miąższu mózgu. Ponadto ten typ nowotworu zawiera subpopulację komórek macierzystych-zdolnych do nieograniczonych podziałów, które przynajmniej w części są odpowiedzialne za wysoką oporność na konwencjonalne leczenie chemioterapią, a także wysoką nawrotowość tego typu nowotworu.

Ostatnie postępy w dziedzinie patologii molekularnej pozwoliły zidentyfikować różne podtypy glejaka, co utorowało drogę bardziej zindywidualizowanym strategiom terapeutycznym. Niemniej jednak, leczenie glejaka jest obecnie wciąż bardzo ograniczone, stąd istnieje pilna potrzeba dalszego poznania molekularnych mechanizmów zaangażowanych w progresję nowotworu oraz poszukiwanie środków, które ograniczyłyby ten proces.

Duża ilość badań dotyczyła bezpośredniego wpływu kannabinoidów na zmiany nowotworowe wywołane przez glejaka. Na podstawie wyników doświadczeń wywnioskowano, że efekt terapeutyczny podanej grupy związków polega m.in. na ograniczeniu wzrostu guza poprzez hamowanie proliferacji komórek, redukcję procesu angiogenezy, ale także indukcji apoptozy (programowanej śmierci) komórek nowotworowych macierzystych.

Wpływ na modulację wzrostu guza mogą mieć także receptory kannabinoidowe- CB1 i CB2. Ekspresję tych receptorów wykryto w liniach komórkowych glejaka oraz w pierwotnych komórkach guza pochodzących od pacjentów chorujących na glejaka. Istnieją dowody na to, że w komórkach ​​glejaka o wysokim stopniu złośliwości występują duże ilości receptorów CB2. Ponadto ekspresja CB2 pozytywnie koreluje ze stopniem złośliwości.

Przeciwnie, rola receptorów CB1 nadal wymaga ustaleń z uwagi na fakt, że różne dane literaturowe podają odmienne informacje nt. ich funkcji w zmienionych nowotworowo tkankach guza.

Niemniej jednak, przeciwnowotworowe działanie kannabinoidów zostało stwierdzone w wielu badaniach in vitro (linie komórkowe) i in vivo (na modelu zwierzęcym). W tego rodzaju eksperymentach badano także przeciwnowotworowe efekty kombinacji kannabinoidów (w szczególności THC oraz CBD) i stwierdzono na tej podstawie, że działanie przeciwnowotworowe THC zwiększyło się w połączeniu z  jednoczesnym podawaniem CBD.

Potencjał terapeutyczny kombinacji THC i CBD był ponadto testowany w połączeniu ze standardową chemioterapią lekiem temozolomidem (TMZ) lub z jednoczesną radioterapią. W doświadczeniach z udziałem myszy doszło do  zmniejszenia wielkości guza w wyniku jednoczesnego podawania tetrahydrokannabinolu z CBD i  temozolomidem w porównaniu z efektami uzyskanymi po zastosowania THC wraz z CBD lub osobno TMZ. W innym eksperymencie, terapia z wykorzystaniem THC i CBD zwiększała efektywność radioterapii w zwierzęcym modelu glejaka.

Korzystne działanie kannabinoidów w badaniach przedklinicznych skłoniły naukowców do przeprowadzenia doświadczeń z udziałem niewielkiej grupy pacjentów (wstępna faza badań).

Badanie kliniczne fazy I w leczeniu pacjentów z glejakiem wykazało dobry profil bezpieczeństwa dla tetrahydrokannabinolu (THC). Dożylne podawanie THC u dziewięciu pacjentów z aktywnie rosnącym glejakiem, zmniejszyło proliferację komórek nowotworowych i wywołało ich wzmożoną apoptozę (śmierć komórki). W dodatku, kannabinoidy promowały przeżycie zdrowych komórek będących elementami strukturalnymi mózgu, w tym oligodendrocytów, astrocytów oraz komórek nerwowych- neuronów. Specyficzne dla nowotworu działanie cytostatyczne / cytotoksyczne kannabinoidów ma zatem duże znaczenie w leczeniu glejaka.

Badania fazy II obejmowały ocenę skuteczności podawania mieszaniny THC i CBD wchodzącej w skład leku Sativex, w połączeniu z intensywną chemioterapią lekiem temozolomid u pacjentów z glejakiem. W badaniu tym wzięło udział 21 dorosłych pacjentów z potwierdzonym histopatologicznie rozpoznaniem glejaka (według skali Karnofsky’ego wynoszącymi 60% lub więcej).

Grupa kontrolna otrzymywała jedynie temozolomid, a roczny wskaźnik przeżywalności dla pacjentów z tej grupy wyniósł około 44%. Pacjenci z grupy badanej oprócz chemioterapii, dodatkowo otrzymywali maksymalnie 12 rozpyleń leku Sativex w formie aerozolu (na dobę), dostarczając tym samym 100 μl roztworu zawierającego 27 mg / ml THC i 25 mg / ml CBD. Roczny wskaźnik przeżycia w tej grupie pacjentów wyniósł 83%. Z kolei mediana przeżycia pacjentów w grupie badanej wyniosła ponad 662 dni w porównaniu z 369 dni w grupie kontrolnej.

Podsumowując, kannabinoidy wykazują obiecujące działanie przeciwnowotworowe w przypadku glejaka, poprzez wpływ na mechanizmy molekularne w tym apoptozę (programowaną śmierć komórki), angiogenezę (tworzenie naczyń krwionośnych), inwazyjność komórek nowotworowych lub oddziaływanie na komórki macierzyste raka.

Działanie kannabinoidów można potencjalnie wzmocnić poprzez jednoczesne stosowanie dwóch związków tego typu (przykładowo THC i CBD) lub w połączeniu z innymi metodami terapii nowotworów (chemioterapia, radioterapia). Wymaga to jednak szczegółowego zrozumienia indukowanych przez kannabinoidy mechanizmów molekularnych i efektów farmakologicznych. Ostatecznie, odkrycia te mogą sprzyjać rozwojowi ulepszonych strategii terapeutycznych przeciwko glejakowi i być może także innym chorobom układu nerwowego.

 

Bibliografia:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5964193/

Guzmán M., Duarte M. J., Blázquez C., Ravina J., Rosa M. C., Galve-Roperh I., et al. . (2006). A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br. J. Cancer 95, 197–203. 10.1038/sj.bjc.6603236

Ladin D. A., Soliman E., Griffin L., Van Dross R. (2016). Preclinical and clinical assessment of cannabinoids as anti-cancer agents. Front. Pharmacol. 7:361. 10.3389/fphar.2016.00361

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01812603

http://ir.gwpharm.com/static-files/e7afbad8-ab2c-4c8a-8e21-b9d3a7d36c70

http://ir.gwpharm.com/static-files/cde942fe-555c-4b2f-9cc9-f34d24c7ad27