W jednym z ostatnio opublikowanych przez nas artykułów zamieściliśmy tłumaczenie wywiadu z profesorem Raphaelem Mechoulamem. Naukowiec podkreślił, że pochodne kwasowe dobrze znanych kannabinoidów są bardzo ciekawym zagadnieniem naukowym, głównie ze względu na potencjalne, choć jeszcze nie w pełni odkryte, właściwości terapeutyczne i powinno się nieco więcej uwagi poświęcić tym właśnie związkom.

Jednym z takich związków jest kwas kannabidiolowy (CBDa), wyizolowany po raz pierwszy w 1996 r. i będący prekursorem kannabidiolu (CBD). CBDa najobficiej występuje w świeżej konopnej roślinie, natomiast pod wpływem czynników zewnętrznych (m.in. wysoka temperatura przekraczająca 120o C, promieniowanie UV) dochodzi do utraty grupy kwasowej (proces nazywa się dekarboksylacją) i przekształcenia związku do kannabidiolu.

Początkowo uznawano, że pochodne kwasowe są „nieaktywne” i nie wywołują swoistego działania, ale ostatnio opublikowane badania przeczą tym hipotezom.  Początkowy entuzjazm studzi jedynie informacja, że obecne doniesienia naukowe opierają się głównie na doświadczeniach in vitro (na liniach komórkowych) i wymagane są dalsze badania w tej kwestii.

Niemniej jednak w 2014 r. opublikowano wyniki ciekawego eksperymentu przeprowadzonego przez japońskiego naukowca Shuso Takedę i jego współpracowników. Okazało się, że kwas kannabidiolowy hamuje rozprzestrzenianie się (metastazę, tworzenie przerzutów) komórek ludzkiego raka sutka w warunkach in vitro. Tworzenie przerzutów odpowiada za zwiększenie śmiertelności wśród pacjentów onkologicznych , a sam proces jest regulowany przez różnorodne procesy biochemiczne (enzymy, czynniki wzrostu). 

Jednym z takich enzymów może być cyklooksygenaza-2 (COX-2), która bierze udział nie tylko w procesach zapalnych, ale także w metastazie komórek nowotworowych i jest wykrywana w 40% ludzkich inwazyjnych nowotworów sutka. W celu dokładnej analizy działania kwasu kanabidiolowego (CBDa), komórki ludzkiego raka sutka, które są inwazyjnymi postaciami tego nowotworu i posiadają wysokie poziomy COX-2, traktowane były przez 48 godzin roztworem CBDa. Analiza biochemiczna wykazała, że CBDa jest selektywnym inhibitorem tego enzymu i posiada podwójne działanie hamujące na COX-2 poprzez downregulację (zmniejszenie ilości cząsteczek enzymu/ obniżenie zdolności do pełnienia przez ten enzym swojej funkcji) i hamowanie enzymu, a także potencjalną zdolność do supresji genów, które są pozytywnie zaangażowane w tworzenie przerzutów komórek rakowych w warunkach in vitro.

Cyklooksygenaza składa się z dwóch typów enzymów COX-1 i COX-2, które różnią się sposobem działania. W warunkach fizjologicznych są one odpowiedzialne za utrzymanie prawidłowych funkcji naszego organizmu, w tym m.in. krzepnięcia krwi, ochrony błony śluzowej żołądka, perfuzji (przepływu krwi) przez nerki, zagnieżdżenie zapłodnionej komórki jajowej, czynność skurczową macicy podczas porodu czy gojenie się ran, a z drugiej strony w wyniku działania bodźca uszkadzającego aktywowana zostaje COX-2 i dochodzi do zapoczątkowania stanu zapalnego.

 Mutschler, Farmakologia i toksykologia, Podręcznik., wyd. Medpharm, 2013

Do inhibitorów (blokerów) enzymu cyklooksygenazy należą  leki zaliczane do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), przy czym w różnym stopniu blokują one dwa podtypy enzymu np. popularna aspiryna (kwas acetylosalicylowy) działa nieselektywnie, bo jest inhibitorem zarówno COX-1, jak i COX-2, natomiast wybiórczo (selektywnie) na COX-2 działają celekoksyb czy wycofany  ze względu na wzrost częstości poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, rofekoksyb. Co ciekawe, z rofekoksybem w roli głównej prowadzone były badania mające na celu sprawdzenie skuteczności tego leku w porównaniu z placebo w zapobieganiu nawrotom polipów jelita grubego, których występowanie zwiększa ryzyko zachorowania na nowotwór tego odcinka przewodu pokarmowego. W wyniku prowadzonej przez 3 lata obserwacji na grupie prawie 2600 pacjentów i po dokonaniu badań kolonoskopowych stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka nawrotu polipów jelita grubego, ale potwierdzono przy tym toksyczność rofekoksybu w postaci incydentów krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych.

Wracając jednak to głównej tematyki, odnaleźliśmy badania dotyczące stosowania aspiryny w chemoprewencji raka sutka. W jednym badaniu klinicznym, w którym kobiety były losowo przydzielane do grupy otrzymującej 100 mg aspiryny lub placebo, co drugi dzień, nie obserwowano zmniejszenia ryzyka raka piersi u kobiet otrzymujących aspirynę, jednak metaanaliza opublikowana w 2008 r., która obejmowała 38 badań i ponad 2 miliony kobiet, stwierdziła, że ​​ryzyko raka sutka ogółem było zmniejszone w związku ze stosowaniem aspiryny.

Natomiast w nowszej metaanalizie obejmującej 32 badania znajdują się informacje, że stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie wiązało się ze zmniejszeniem ogólnego ryzyka wystąpienia raka sutka, chociaż odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia hormonozależnego nowotworu sutka (HR). Te doniesienia potwierdzają wyniki innych badań- na ich bazie ustalono, że zmniejszenie ryzyka zachorowania występuje w przypadku małej dawki kwasu acetylosalicylowego (75-100 mg), a nie w przypadku zwykłej dawki aspiryny (325-500 mg) i tylko u kobiet z nowotworem hormonozależnym.

Niestety aspiryna nie jest dla wszystkich bezpieczna – regularnie zażywana może powodować poważne skutki uboczne (uszkodzenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy- działanie wrzodotwórcze, krwawienia z przewodu pokarmowego, zaburzenia czynności nerek),  Brakuje więc pewności, czy w każdym wypadku korzyści równoważą ujemne strony stosowania tego leku.

 

Piśmiennictwo:

Takeda S, Okazaki H, Ikeda E, Abe S, Yoshioka Y, Watanabe K, Aramaki H „Down-regulation of cyclooxygenase-2 (COX-2) by cannabidiolic acid in human breast cancer cells”

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jts/39/5/39_711/_article

https://ccr.cancer.gov/news/inthejournals/cox

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3504989/

http://www.phmd.pl/api/files/view/1973.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17087947?dopt=Abstract

Takkouche B, Regueira-Méndez C, Etminan M. Breast cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1439–47.

Cook NR, Lee I, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. Low-dose aspirin in the primary prevention of cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2015;294:47–55.

Zhong S, Chen L, Zhang X, Yu D, Tang J, Zhao J. Aspirin use and risk of breast cancer: systematic review and meta-analysis of observational studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015;24:1645–55.

Brasky TM, Bonner MR, Moysich KB, Ambrosone CB, Nie J, Tao MH, Edge SB, Kallakury BV, Marian C, Goerlitz DS, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and breast cancer risk: differences by molecular subtype. Cancer Causes Control. 2011;22:965–75.