Od momentu wytworzenia leku do jego pierwszego zastosowania na ludziach musi minąć długa droga.
Najpierw badana substancja musi wykazać swoją skuteczność in vitro – na pojedynczych komórkach i w ich hodowli. Następnie testuje się ją na organizmach żywych – zwykle na szczurach lub myszach. Dopiero po wielu takich eksperymentach dopuszcza się nowy lek do pierwszych prób klinicznych. Konieczna jest do tego zgoda Komisji Bioetycznej. Dzielą się na badania I fazy – w których bada się wpływ substancji na zdrowych ochotników. Wymagają drobiazgowej kwalifikacji potencjalnych kandydatów – wykonania prób wątrobowych, EKG, badań krwi i innych. Z reguły obejmują 10-15 takich osób. Ich zadanie to określenie, jaki wpływ ma dana substancja na organizm człowieka. Pozwalają też na znalezienie dawki, która może wywoływać toksyczne działania. Dopiero potem, w badaniach II fazy po raz pierwszy stosuje się farmaceutyk na osobach chorych. To większe badanie, w którym uczestniczy kilka ośrodków, i mają na celu określenie jak chory organizm zachowuje się pod wpływem nowego leku, jaka forma podania i dawka jest najlepsza. Jednak dopiero badania III fazy, o ile zakończą się pomyślnie, umożliwiają wprowadzenie na rynek innowacyjnego środka. Ile osób w nich uczestniczy? W zależności od choroby – nawet tysiące cierpiących na nią osób. Dopiero wtedy może być zarejestrowany, i to tylko w jednym, ściśle określonym wskazaniu.

Najlepsze, najbardziej wiarygodne są badania z zastosowaniem placebo. Jednak podawanie tego środka w badaniach wzbudza duże kontrowersje etyczne – placebo to nic innego jak ta sama „pigułka”, ale bez substancji aktywnej. Przez co pewna grupa chorych w takim eksperymencie naturalnie pozbawiona jest możliwości leczenia. Dlatego nie zawsze owe wysokiej jakości badania można przeprowadzić – w świetle Deklaracji Helsińskiej niedopuszczalne jest używanie w próbie placebo, jeżeli istnieje skuteczna metoda leczenia danej choroby. Na tą deklarację powołują się wszystkie dyrektywy UE kontrolujące przebieg  badań klinicznych. Dlatego badania nowej substancji w tych przypadkach mogą być tylko badaniami porównawczymi. Niedopuszczalne jest też przykładowo badanie na więźniach czy kobietach w ciąży – co również ma poważne implikacje (chyba nikomu nie trzeba przypominać o „talidomidowej katastrofie” – a przecież lek pierwotnie miał mieć jedynie działanie uspakajające i przeciwwymiotne). Tak samo, jak podawanie silnie toksycznych leków przeciwnowotworowych osobom zdrowym.

Warto wiedzieć, że stworzenie nowego leku to bardzo kosztowna inwestycja – cały proces zamyka się w kwocie około 802 milionów dolarów. A jednak 90% substancji, które na hodowlach komórek wykazują swoją skuteczność w którymś momencie „kwalifikacji” – odpada. Dlatego firma farmaceutyczna  wielokrotnie przemyśli decyzję zanim podejmie się badań nad nowym środkiem. Przemysł farmaceutyczny to biznes, i winien przynosić zyski – nikt nie ma co do tego faktu wątpliwości.

Co robią zatem firmy farmaceutyczne? Wypuszczają na rynek masę różnorodnych suplementów i „wyrobów medycznych”, które nie są lekiem. Lecz nie oznacza to, że nie mają żadnego wpływu na organizm. Przykładowo suplementy „na odchudzanie” zawierają ekstrakty z zielonej herbaty, kawy, guarany… Same silne pobudzacze! Chyba nikogo nie dziwi, że mogą powodować bezsenność? Przykładowa firma ma w swojej ofercie powyżej 100 suplementów i tylko kilkadziesiąt leków. Dzieje się tak, bo suplementów nie trzeba drobiazgowo badać. Suplementy diety to, wg. definicji  Krajowej Rady Suplementów i Odżywek: „produkt, który jest złożony z substancji odżywczych i traktowany jako uzupełnienie normalnej żywności.” Ma zawierać witaminy i minerały i nie ma nic wspólnego z lekami. Ale niewątpliwie – rynek suplementów diety generuje największe zyski.

Wracając do kwestii badań – jeżeli dany produkt wykazuje nowe, dodatkowe działanie – całą procedurę badawczą należy powtórzyć, aby móc zarejestrować lek dla nowego wskazania. Oznacza to oczywiście kolejne koszty, więc do takich testów nie dochodzi. Dlatego w szczególności  u dzieci wiele leków stosowanych jest „off-label”, poza wskazaniami. W Polsce tak postępuje 90% pediatrów. Dużo leków poza wskazaniami rejestracyjnymi wykorzystuje onkologia, w tym dziecięca. Decyzja o takim użyciu leku musi być poparta, w świetle GCP (Good Clinical Practice) „przez główne kompendia medyczne lub recenzowaną literaturę medyczną„. W praktyce oznacza to, iż lekarz ma prawo przepisać środek, we wskazaniu nieuwzględnionym w Charakterystyce Produktu Leczniczego wtedy, gdy istnieją naukowe doniesienia o jego skuteczności. Takie dowody dają zarówno duże badania, jak i opisy przypadków klinicznych, albo ich serii. Na tym opiera się EBM – Evidence Based Medicine, tłumaczona jako medycyna oparta na faktach, tudzież, dość nieudolnie jako „praktyka medyczna oparta na wiarygodnych i aktualnych publikacjach” – POWAP.

Przykładem takiego zastosowania „off-label” może być leczenie propranololem naczyniaków dziecięcych. To, że lek dotąd stosowany w nadciśnieniu, zaburzeniach rytmu serca, znoszeniu objawów nadczynności tarczycy czy stresu pourazowego znalazł zastosowanie w leczeniu tych (łagodnych) guzów… Jest dziełem czystego przypadku. W 2008 r. Léauté-Labrèze podał propranolol dziecku z kardiomiopatią przerostową, i w ciągu 24h zaobserwował szybkie zblednięcie zmiany, a następnie jej zanik na przestrzeni kilku tygodni. Duży guz zagoił się bez śladów, podczas gdy naturalnie trwa to kilka lat (6 do 8-10), pozostawiając blizny i zniekształcenia ciała. O ile jest to mały naczyniak na łydce – nie ma to żadnych implikacji, poza estetycznymi. Natomiast naczyniaki lubią się lokalizować głównie na twarzy – w okolicy oka, ust i ucha. A tu deformacja może przyczynić się do utraty wzroku czy pogorszenia słuchu. To oczywiście oznacza kalectwo dla dziecka. Po opublikowaniu przytoczonej pracy na całym świecie, głównie chirurdzy dziecięcy, zaczęli stosować propranolol w leczeniu naczyniaków (również w Polsce) – z rewelacyjnym skutkiem. Wszystko dzięki opisowi pewnego przypadku klinicznego, w którym lek okazał się skuteczny. Ale w Polsce nadal jest to zastosowanie poza wskazaniami – choć nawet doczekało się refundacji. Owo przypadkowe odkrycie nowego działania leku, którego stosowanie nie jest obarczone znaczącymi skutkami ubocznymi to nadzieja dla 4 000 – 6 000 dzieci rocznie, które wymagają leczenia naczyniaków.

Gdzie obecnie w tym świecie badań, placebo, prób klinicznych i eksperymentów na komórkach znajduje się marihuana? Można powiedzieć, że w wielu przypadkach jest dopiero na początku drogi. Jednak zważywszy na to, że THC odkryto dopiero w latach 60′ ubiegłego wieku, a sam układ endokanabinoidowy w początkach lat 90, aż zdumiewające jest to, w ilu chorobach kannabinoidy mogą potencjalnie mieć zastosowanie. Od chorób nowotworowych, poprzez reumatyczne, oraz w łagodzeniu bólu przewlekłego, nudności i wymiotów po chemioterapii, w leczeniu anoreksji, spastyczności… Pisząc „mogą mieć” naturalnie wskazuje się na pewną wątpliwość, ale naprawdę istnieją dowody jej skuteczności. Niestety dotąd w głównej mierze są to opisy przypadków lub niewielkie badania na małych grupach chorych… Ale wyniki są zachęcające i nie pozostawiają wątpliwości – musimy dowiedzieć się więcej. Przyjrzyjmy się więc tym dowodom.

Marihuana a padaczka

Ponieważ marihuana nie doczekała się dotąd wielkich, randomizowanych badań w tych chorobach, można bazować na przypadkach, lub nieco mniej wiarygodnych – opiniach rodziców. W padaczce medyczna marihuana pozostaje środkiem „ostatniego ratunku” w lekoopornych padaczkach dziecięcych – jak zespół Dravet (w którym liczba napadów wynosi kilkadziesiąt do 100 dziennie), czy Lennox-Gastaut. To, co ogranicza możliwość przeprowadzenia dużych prób to częstość występowania tych chorób – zespół Dravet dotyka <1 osoby na 40 000.

Te padaczki należą do lekoopornych – to znaczy że wszystkie dostępne leki przeciwpadaczkowe nie odnoszą upragnionego skutku, w postaci zmniejszenia ilości napadów. A marihuana wydaje się bezpieczniejsza od tych środków, które mają poważne skutki uboczne – od zawrotów głowy, spowolnienia, przez agresywne zachowania.

Przykładem jest historia Charlotte, opisana w czasopiśmie Epilepsy w 2014 r. cierpiącej na zespół Dravet (ciężką miokloniczną padaczkę dziecięcą). Medyczna marihuana nie tylko zredukowała ilość napadów z blisko 50 do 2-3 na dobę, ale pozwoliła na odstawienie leków po dłuższym czasie trwania terapii. Podobnie jak u 10-miesięcznego chłopca, cierpiącego na złośliwą formę padaczki, prowadzącą nieuchronnie do upośledzenia funkcji mózgu – z tym że u niego zastosowano czysty kannabidiol. Nie mniej zachęcające doniesienia od rodziców, którzy po porażce leków przeciwpadaczkowych (średnio 12 preparatów!) uciekli się do medycznej, zmodyfikowanej marihuany, która została wzbogacona dodatkowo w kannabidiol. Ponadto zaobserwowali oni całkowitą odmianę w zachowaniu ich dzieci po odstawieniu leków przeciwpadaczkowych – odzyskiwały radość życia, i nie były tak agresywne, jak przy konwencjonalnej terapii. Można przytaczać więcej przypadków, ale jak mówią autorzy przeglądowego artykułu z Addiction Science & Clinical Practice dotychczasowe badania kliniczne, przeprowadzane przez lekarzy obejmowały zbyt krótki okres obserwacji, by wykluczyć bądź potwierdzić znaczenie marihuany w leczeniu padaczki. Po prostu potrzeba więcej takich obserwacji.

Wobec tych przykładów nie dziwi, że pod siedzibą Ministerstwa Zdrowia zgromadzili się również rodzice dzieci z zespołem Dravet. Dla nich marihuana może być ostatnią nadzieją, i ciężko znaleźć uzasadniony powód, by odmawiać im dłużej dostępu do tej substancji.

Białaczka – nowotwór krwi

Marihuana i jej ekstrakt mogą mieć przeciwnowotworowe właściwości. W kanadyjskim czasopiśmie opisano już przypadek 14-letniej pacjentki, chorej na ostrą białaczkę limfoblastyczną, u której po podaniu zaobserwowano sukcesywny zanik komórek nowotworowych z krwiobiegu, a efekt zależał ściśle od dawki ekstraktu. Niestety dziewczynka zmarła, ponieważ jej szpik po 2 próbie przeszczepu komórek macierzystych nie podjął swojej funkcji. Przyczyną była infekcja, i jej powikłanie w postaci perforacji przewodu pokarmowego – dziecko było pozbawione płytek (odpowiedzialnych za krzepnięcie) i prawidłowych białych krwinek (związanych z odpornością). Jednak obserwujący ją rodzice i lekarze uważają, że „efekty uboczne” tego ekstraktu były pomijalne, a wręcz „zwiększyły jej witalność”. Natomiast efekty „psychotropowe” zanikały z czasem – najprawdopodobniej przy częstym używaniu wytwarza się tolerancja, i to działanie słabnie. To najprawdopodobniej pierwszy taki przypadek opisany w literaturze medycznej, ale czy nie przypomina przykładu propranololu?

Natomiast w przypadku innych nowotworów – kannabinoidy mają efekty przeciwnowotworowe nie tylko in vitro – w komórkach z hodowli, ale też in vivo – u zwierząt. Dotyczy to raka prostaty, piersi, okrężnicy i glioblastomie. Jednak ponieważ marihuana jest w większości krajów nielegalna, uzyskanie zgody od Komisji Bioetycznej na badania na ludziach byłaby bardzo problematyczna.

 

Nudności i wymioty

Chemioterapeutyki wiążą się z wieloma skutkami ubocznymi, z których najbardziej uporczywe są nudności i wymioty. Tutaj marihuana, a dokładniej olej ma już udowodnioną skuteczność, również przy pomijalnych efektach ubocznych. Przytaczane badanie jest niewielkie i obejmowało 8 chorych dzieci (pod koniec badania to leczenie stosowano już u 480), jednak u 100% nie wystąpiły wymioty po podaniu chemioterapeutyków. Ten wynik chyba mówi sam za siebie. Co ważniejsze, w wielu testach, pacjenci preferują używanie marihuany w tym wskazaniu. Z resztą sami onkolodzy w ankiecie American Society of Clinical Oncology uważają palenie marihuany za bardziej efektywne w tym wskazaniu od syntetycznych preparatów (np. Marinolu). Oczywiście – o ile nie jest nadużywana, bowiem opisano już kannabinoidowy zespół hiperemetyczny – objawiający się właśnie nasilonymi nudnościami i wymiotami.

Ból

Ból to nieprzyjemne doznanie, które w wielu przewlekłych schorzeniach ulega utrwaleniu i przybiera patologiczną formę bólu neuropatycznego – związanego z uszkodzeniem układu nerwowego. W tym przypadku marihuana może być bardzo skuteczna, a konwencjonalne środki często zawodzą. Co ważne, substancje zawarte w marihuanie działają podobnie jak opioidy, szeroko stosowane w silnym bólu, m.in. nowotworowym. Układ endokannabinoidowy to układ „antynocyceptywny”- przeciwbólowy, tak samo jak endogenny układ opioidowy. Sugeruje się, że przy podawaniu morfiny razem z marihuaną, będzie można zmniejszyć jej dawkę. Kannabinoidy wpływają też na układ limbiczny – związany z emocjami, a ma on duże znaczenie w tym, jak odczuwamy ból. Dlatego te właściwości nie mogą być ignorowane. Marihuana może być silnym koanalgetykiem – lekiem, który wzmacnia działanie innych przeciwbólowych środków. Dotąd takie zastosowanie mają leki przeciwdepresyjne czy przeciwdrgawkowe. Trzeba też zaznaczyć, że najsilniejsze leki przeciwbólowe – opioidy, bardzo często dają efekty uboczne – zaparcia, suchość w ustach, a przy przedawkowaniu – porażenie ośrodka oddychania i zgon. Z opioidami, mimo iż są legalne istnieje podobny problem. Morfina widziana jest jako narkotyk, który lekarze boją się przepisywać, a pacjenci – przyjmować. Jednak jest to duży błąd, bowiem inne leki analgetyczne (niesteroidowe leki przeciwzapalne) mają efekt pułapowy – powyżej pewnej dawki nie wzmaga się już ich efekt przeciwbólowy, a nasila toksyczność. Dlatego tak bardzo ważne jest szukanie alternatywnych leków na ból.

Ból przewlekły sam w sobie jest chorobą – i zbędnym cierpieniem. Dotyka nie tylko chorych z nowotworami. Marihuana – w formie „skręta”, doustnych preparatów pozwala na redukcję bólu w fibromialgii czy reumatoidalnym zapaleniu stawów – które nieuchronnie wiążą się z bolesnymi dolegliwościami, uniemożliwiającymi codziennie funkcjonowanie. Poza tym sztywność, najbardziej nasilona rano może nawet uniemożliwiać wstanie z łóżka. Efekty uboczne są dla marihuany według klinicystów – pomijalne. Marihuana może pomóc tym, którzy nie odpowiadają na inne leczenie kontrowersje po przeanalizowaniu badań (ściślej – 11 randomizowanych prób klinicznych – czyli badań, w których losowo przydzielano chorych do grupy z marihuaną lub placebo) dotyczą jedynie dawki i formy jej podawania. Autorzy innego przeglądu stwierdzają zaś, że perspektywa użycia kannabinoidów o zredukowanej zawartości psychoaktywnych substancji jest tym bardziej kusząca, że pozwoli na zastosowanie ich u tych chorych, którzy nie tolerują częstych skutków ubocznych innych koanalgetyków.

 

Stwardnienie rozsiane

Najnowsze rekomendacje American Academy of Neurology zalecają użycie ekstraktów z konopi w przypadku bólu i spastyczności. Owo zalecenie ma kategorię A – czyli najwyższą w klasyfikacji siły rekomendacji. Siła rekomendacji jest ustalana na podstawie analizy dostępnych, dobrych jakościowo badań, w udowodniono skuteczność danej metody. Sativex i inne syntetyczne pochodne mają niższą siłę zalecenia (kategoria B). U chorych na stwardnienie rozsiane w badaniach klinicznych częstość występowania miernie nasilonych skutków ubocznych preparatów marihuany jest taka sama, jak w grupie placebo. Najczęściej były to zawroty głowy (15-50%) i dolegliwości żołądkowo jelitowe (10%). Warto wspomnieć, że są to działania niepożądane takich środków jak ibuprofen (Ibuprom), czy aspiryna (częste – występujące u >1/10 a <1/100 leczonych).

 

Jak widać – nie można powiedzieć, iż marihuana nie jest lekiem o udowodnionej skuteczności. Ponieważ jednak wykazuje niewątpliwe efekty psychoaktywne – jej użycie jest kontrowersyjne. Jednak, co zauważa się w pojedynczych przypadkach dłuższego stosowania – te działania słabną. W ciele człowieka dochodzi bowiem do „uodparniania się” na działanie długo podawanej substancji (w pewnym zakresie oczywiście). Dotyczy to nie tylko marihuany, ale też alkoholu, leków przeciwbólowych i innych. Na wielu polach kannabinoidy znajdują się dopiero w fazie badań przedklinicznych – na zwierzętach czy hodowlach komórkowych. Jednak tu okazują się skuteczne, co jednoznacznie zachęca do kontynuacji tych prób – już w badaniach na ludziach. Ale w leczeniu bólu, spastyczności czy towarzyszących chemioterapii wymiotów mamy już wystarczającą ilość dowodów co do ich skuteczności. Dlatego nie można dyskredytować leczniczego działania marihuany. Dopiero zalegalizowanie tego środka umożliwi wieloośrodkowe, kontrolowane badania, które jednoznacznie potwierdzą jej efektywność i pozwolą na ustalenie konkretnych wskazań.