Czy zastawialiście się dlaczego serotonina określana jest mianem hormonu szczęścia? Aby odpowiedzieć na to pytanie należy cofnąć się dobre 50 lat wstecz, kiedy to naukowcy zasugerowali, że główną przyczyną depresji klinicznej jest niedobór serotoniny. Choć w toku obecnych ustaleń naukowych okazuje się, że patogeneza depresji jest dużo bardziej skomplikowana niż wcześniej sądzono, to prawdą jest, że serotonina (w skrócie 5-HT od właściwej nazwy chemicznej 5-hydroksytryptaminy) jest wszechstronnym związkiem, regulującym wiele funkcji fizjologicznych organizmu. Oprócz tego, że jest neuroprzekaźnikiem ośrodkowego układu nerwowego, odpowiedzialnym za nastrój, apetyt, sen, pamięć czy uczenie się, to praktycznie 90% serotoniny znajduje się w komórkach układu pokarmowego, przy pomocy których zawiaduje odpowiednią regulacją motoryki jelit.  5-HT wywiera wpływ na organizm poprzez wiązanie się z receptorami serotoninowymi zaliczanymi do 7 podgrup (5-HT1, 5-HT2…).

Nowe odkrycia naukowe dotyczące serotoniny ruszyły pełną parą po tym jak biochemik Maurice Rapport pod koniec lat czterdziestych wyizolował ten związek i ustalił jego strukturę molekularną. Na dalsze odkrycia przyszło nam czekać kilkadziesiąt lat, bo dopiero w 1979 r. w mózgu szczura zidentyfikowano receptory dla serotoniny – 5-HT1 i 5-HT2 (nazwane 5-HT1A i 5-HT2A), a w dalszej kolejności kolejne.

Do receptorów serotoninowych, oprócz serotoniny, mogą wiązać także inne cząsteczki. W 2005 r. naukowcom udało się ustalić, że kannabidiol (CBD), choć ma małe powinowactwo do klasycznych receptorów kannabinoidowych, CB1 i CB2, to może wiązać się z receptorami serotoninowymi. Wskazuje na szerszy związek pomiędzy układami endokannabinoidowym i serotoninergicznym, wszak są one zaangażowane w podobne funkcje fizjologiczne w organizmie człowieka, m.in. zmniejszanie lęku, bólu,  łagodzenie nudności oraz utrzymywanie odpowiedniej ciepłoty ciała.

Z farmakologicznego punktu widzenia, receptory kannabinoidowe i serotoninowe należą do grupy tzw. receptorów sprzężonych z białkiem G. Jak udało się ustalić, ten typ receptorów może się ze sobą łączyć, tworząc kompleksy określane mianem dimerów (dimer to struktura utworzona z dwóch receptorów, które łączą się razem w jedną jednostkę funkcjonalną.) Przełomowego odkrycia dokonali hiszpańscy naukowcy badający niedokrwienie mózgu u nowonarodzonych prosiąt. Wykazali oni, że w działaniu neuroprotekcyjnym pośredniczył receptor serotoninowy 5-HT1A połączony z receptorem kannabinoidowym CB2 w kompleks dimeryczny.

W literaturze naukowej istnieją opisy, z których wynika, że CBD jest słabym agonistą receptora 5-HT1A. Przypomnijmy- agonista to związek, który łączy się z receptorem i na tej podstawie wywołuje swoje działanie na organizm, natomiast przeciwnie działa do niego antagonista, który blokuje receptor. Wykazano, że aktywacja receptora 5-HT1A przez kannabidiol obniża ciśnienie krwi, spowalnia tętno i zmniejsza odczucie bólu. Natomiast z artykułu opublikowanego w British Journal of Pharmacology wynika, że na podstawie tego mechanizmu działania, CBD zapobiega uszkodzeniom wątroby, zmniejsza lęk, ból i nudności u zwierząt laboratoryjnych. Co ciekawe, CBDA (kwas kannabidiolowy)- kwaśny prekursor kannabidiolu, obecny w dużych ilościach w surowej roślinie konopi, jest silniejszym agonistą 5-HT1A niż CBD, w związku z czym wiąże się bardzo duże nadzieje z ewentualnym wykorzystaniem tego związku jako środka przeciwwymiotnego.

CBD wykazuje także powinowactwo wobec receptora 5-HT2A, choć jest ono słabsze w porównaniu z oddziaływaniem na receptor 5-HT1A i odbywa się raczej na zasadzie antagonizmu. Podczas gdy CBD stymuluje receptor 5-HT1A, to najwyraźniej działa jako antagonista w stosunku do 5-HT2A. Receptor 5HT2A, określany jest mianem psychodelicznego, bo jego silnymi agonistami są takie związki jak LSD czy meskalina. Warto zauważyć, że doustne spożycie dużej dawki żywicy konopnej (haszyszu) może wywoływać efekty podobne do LSD. Długoletni badacz konopi dr Ethan Russo sugeruje, że zawarty w haszyszu THC jest czynnikiem halucynogennym, podczas gdy blisko spokrewniony z nim kanabidiol (CBD) posiada przeciwstawną aktywność. Czy to możliwe, że receptor 5-HT2A pośredniczy w halucynogennych właściwościach THC? W przeciwieństwie do CBD, THC nie wiąże się bezpośrednio z 5-HT2A. Jednak, jak wspomniano wcześniej, THC aktywuje bezpośrednio receptor kannabinoidowy CB1, a z artykułu opublikowanego przez PLoS Biology w 2015 roku wiemy, że receptory CB1 tworzą kompleksy z receptorami 5-HT2A, stąd i halucynogenne działanie po spożyciu haszyszu.

Receptor 5-HT3A jest unikalny wśród receptorów serotoninowych, bo w przeciwieństwie do wszystkich innych podtypów receptora serotoninowego, 5-HT3A nie jest receptorem sprzężonym z białkiem G. Zamiast tego 5-HT3A działa jako kanał jonowy, który reguluje przepływ jonów przez błonę komórkową i przyczynia się do tworzenia szybkich sygnałów elektrycznych w mózgu. Receptory 5-HT3A biorą udział w modulacji nastroju, a także w przekazywaniu sygnałów bólowych. Leki blokujące receptor 5-HT3A (antagoniści) są stosowane w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią. Zarówno THC, jak i CBD są silnymi, negatywnymi modulatorami allosterycznymi receptorów 5-HT3A. Oznacza to, że te związki zmieniają kształt receptora, tak że cząsteczka, która pierwotnie go aktywuje (np. serotonina), nie jest w stanie się z nim związać. Może to wyjaśniać niektóre z przeciwwymiotnych efektów THC i CBD.

Do tej pory nie udało się w pełni zidentyfikować oddziaływań pomiędzy kannabinoidami a pozostałymi receptorami serotoninowymi (5-HT4,6,7), ale kto wie co przyniesie przyszłość.

 

Bibliografia:

https://www.projectcbd.org/cbd-and-psychedelic-receptor