Francuscy naukowcy w 2012 r. stwierdzili obecność receptorów kannabinoidowych na błonach mitochondriów,  czyli organelli generujących  energię w komórkach organizmu. To wielkie odkrycie stało się podstawą do kolejnych badań nad rolą systemu endokanabinoidowego w regulacji aktywności mitochondrialnej. Okazuje się, że nieprawidłowości w funkcjonowaniu mitochondriów wiążą się z szerokim spektrum zaburzeń neurodegeneracyjnych, autoimmunologicznych i metabolicznych. Wskazuje się na ich udział w patogenezie choroby Alzheimera, schizofrenii, autyzmu, padaczki, cukrzycy czy dysfunkcji układu sercowo-naczyniowego.

Czym są te małe struktury? Mitochondria to wewnątrzkomórkowe fabryki energii. Liczba tych organelli w pojedynczej komórce może się znacznie różnić w zależności od rodzaju tkanki i tak np. limfocyty lub komórki naskórka zawierają po kilkaset mitochondriów, ale już komórki wątroby ( hepatocyty), kanaliki nerkowe czy miocyty mięśnia sercowego mogą być wyposażone w tysiące takich struktur. Słowem im więcej potrzebujesz energii, tym jednocześnie więcej musisz ich mieć.

Najważniejszą funkcją mitochondriów jest oddychanie komórkowe, czyli przekształcenie cząsteczek o wysokiej energii, takich jak  zawarte w pokarmie cukry i tłuszcze,  w adenozynotrifosforan ( ATP), który jest głównym źródłem energii dla większości komórek organizmu.  

Mitochondria wykorzystują około 90% tlenu komórkowego w reakcjach enzymów oddechowych i jednocześnie są miejscem największego stężenia tego pierwiastka. W trakcie procesów wewnątrzkomórkowych produkowana jest duża ilość niestabilnych cząsteczek zwanych reaktywnymi formami tlenu (ROS) lub wolnymi rodnikami, które powodują  rozliczne uszkodzenia poprzez oddziaływanie z DNA, białkami  oraz lipidowymi strukturami komórek.

Przed szkodliwym działaniem oksydacji chronią  przeciwutleniacze, do których są zaliczane różne molekuły, w tym kannabinoidy! Na tym jednak funkcja związków konopi się nie kończy- mogą  one bezpośrednio modulować funkcje mitochondrialne przez:

– aktywowanie receptorów CB1 na błonie mitochondriów;

– wpływ na funkcjonowanie samej błony  mitochondrialnej,

– wiązanie się z innymi receptorami (niekanabinoidowymi) na powierzchni mitochondriów

Szacuje się, że piętnaście procent wszystkich neuronalnych receptorów CB1 znajduje się na błonie mitochondrialnej, a w przypadku tkanki mięśniowej ich ilość jest jeszcze większa. Obecnie sugeruje się tezę, że aktywacja receptorów CB1 powoduje spadek aktywności mitochondrialnej, co chroni komórkę przed stresem oksydacyjnym i zapobiega jej śmierci (apoptozie).

Błona mitochondriów składa się głównie z lipidów, takich jak kwasy tłuszczowe i cholesterol. Względne stężenie tłuszczów o krótkim i długim łańcuchu, tłuszczów nasyconych, nienasyconych oraz cholesterolu wpływa na wiele aspektów funkcjonowania błony mitochondrialnej. Związki lipofilowe, takie jak endokanabinoidy i kannabinoidy roślinne, mają zdolność do gromadzenia (zakotwiczania się) w niej, przez co zmieniają jej płynność i przepuszczalność, dzięki czemu jest w stanie funkcjonować w optymalny sposób.

Poprzez wymienione wyżej mechanizmy działa głównie THC, natomiast kannabidiol wiąże się z innymi receptorami, w tym z wymiennikiem sodowo-wapniowym (NCX) na powierzchni mitochondriów. Wiązanie z NCX otwiera kanał przez który przepływają jony, głównie wapniowe. W normalnych warunkach przepływ jonów odbywa się od mitochondriów na zewnątrz komórki. Sytuacja zmienia się, gdy dochodzi do uszkodzenia organelli- w takiej sytuacji  CBD pozwala na przepływ wapnia z zewnątrz do wewnątrz mitochondriów (gdzie wapń może być przechowywany). Dwukierunkowy przepływ wapnia regulowany przez NCX jest jednym z mechanizmów, dzięki któremu kannabidiol sprawuje pieczę nad homeostazą komórkową. CBD ma w związku z tym wpływ na neuroprotekcję, a to daje nadzieje na rozwiązanie problemu chorób neurodegeneracyjnych.

 

Bibliografia:

Agnieszka Piotrowska, Ewa Bartnik „ Rola reaktywnych form tlenu i mitochondriów w starzeniu”,  Instytut Genetyki i Biotechnologii, Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski, Warszawa;  Instytut Biochemii i Biofizyki Polskiej Akademii Nauk, Warszawa,  http://www.postepybiochemii.pl/pdf/2_2014/240-247.pdf

Athanasiou A, Clarke AB, Turner AE, Kumaran NM, Vakilpour S, et al. Cannabinoid receptor agonists are mitochondrial inhibitors: a unified hypothesis of how cannabinoids modulate mitochondrial function and induce cell death. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Dec 7;364(1):131-7.

Bénard G, Massa F, Puente N, Lourenço J, Bellocchio L, et al. Mitochondrial CB₁ receptors regulate neuronal energy metabolism. Nat Neurosci. 2012 Mar 4;15(4):558-64.

Hebert-Chatelain E, Reguero L, Puente N, Lutz B, Chaouloff F, et al. Cannabinoid control of brain bioenergetics: Exploring the subcellular localization of the CB1 receptor. Mol Metab. 2014 Apr 2;3(4):495-504.

Duncan Ryan, Alison J. Drysdale, Carlos Lafourcade, Roger G. Pertwee, and Bettina Platt, Cannabidiol Targets Mitochondria to Regulate Intracellular Ca 2+  Levels,  The Journal of Neuroscience, February 18, 2009, 29(7):2053–2063, 2053