Podobnie do stosowanych w praktyce lekarskiej antydepresantów, kannabinoidy mogą zmniejszać objawy depresyjne oraz nadmierny lęk. Wykazano, że długotrwałe przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych modyfikuje ekspresję receptorów CB1 oraz stężenie naturalnych endokannabinoidów w tych częściach mózgu, które związane są z regulacją nastroju. Ponadto obie grupy związków wpływają na szlaki sygnałowe regulujące różnicowanie się oraz przetrwanie komórek nerwowych. Tak ogólnie prezentuje się rozwiązanie zagadki będącej tematem artykułu. Jesteście ciekawi szczegółów?

 

Neurogeneza źródłem niezgody

Do początku lat sześćdziesiątych  centralnym dogmatem neuronauki było przekonanie, że w mózgu dorosłego człowieka nie dochodzi do powstawania  nowych neuronów. Owszem zjawisko neurogenezy istnieje, ale kończy się po osiągnięciu dojrzałości. Chociaż pierwsze raporty dotyczące neurogenezy pochodziły z prac Dr Rita Levi-Montalcini (chodzi o czynnik wzrostu nerwów- NGF), to dopiero Józef Altmanin opublikował serię badań podczas których zaobserwował nowe neurony w określonych regionach mózgu młodych i dorosłych szczurów, w tym w korze nowej,  hipokampie i  opuszczce węchowej.

Raporty naukowca potwierdził inny uczony- Eriksson stwierdzając, że nowe neurony są rzeczywiście wytwarzane w mózgu dorosłych ludzi, a konkretnie w dwóch obszarach, w których obserwuje się ciągły i aktywny proces neurogenezy- mowa o zakręcie zębatym hipokampa (ang. dentate gyrus, DG) oraz opuszce węchowej (ang. olfactory bulb, OB). Populacje tych komórek podlegają ciągłej wymianie. Podziały komórkowe obserwuje się w dwóch obszarach, są to: warstwa podkomorowa komory bocznej (ang. subventricular zone, SVZ), skąd nowe komórki migrują do opuszki węchowej oraz warstwa podziarnista (ang. subgranular zone, SGZ) hipokampa. Powstałe tam nowe komórki wbudowują się w warstwę ziarnistą (ang. granular zone) formacji hipokampa.

Podsumowując, neurogeneza dorosłych to skomplikowany proces, który obejmuje początkowy podział komórek prekursorowych i trwa do czasu powstania nowego, w pełni ukształtowanego neuronu. Według słów dr G. Kempermanna: „neurogeneza jest procesem, a nie zdarzeniem”. [1] Można ją precyzyjniej zdefiniować jako proces in vivo, który obejmuje podział, przeżycie (nie wszystkie komórki dzielące się, przetrwają), migrację i różnicowanie.

 

 

Kannabinoidy i neurogeneza

Kannabinoidy mogą zmieniać aktywność mózgu poprzez zmniejszenie stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego i aktywację kanałów potasowych, co powoduje hamowanie uwalniania neuroprzekaźników. Mogą one również promować plastyczność neuronów, wpływając na krótkotrwałą pobudliwość neuronalną wywołaną przez depolaryzację, głównie w synapsach GABAergicznych i tłumienie wzbudzenia  w synapsach regulujących uwalnianie glutaminianu oraz cholecystokininy neuropeptydowej. Ponadto kannabinoidy wykazują działanie neuroprotekcyjne poprzez udział  w kontroli ekscytotoksyczności wywołanej glutaminianem.[2,3]

 

W badaniach wykazano, że 15 – dniowe podawanie kannabidiolu zapobiegało neurotoksyczności wywołanej β-amyloidem poprzez aktywację receptora aktywowanego proliferatorem γ (PAAR-γ), co sugeruje mechanizm działania neuroprotekcyjnego CBD.[4] W innym eksperymencie podawanie przez 42 dni kannabidiolu, pomimo zmniejszającej się proliferacji komórek, stymulowało ich przeżycie.[5]

Niedawno przeprowadzone badanie na myszach transgenicznych (myszy GFAP-TK) wykazało, że działanie przeciwlękowe w przewlekłym podawaniu CBD (14 dni) u myszy poddanych stresowi, zależy od działania proneurogennego  za pośrednictwem układu endokannabidowego w hipokampach dorosłych osobników.[6]

Należy jednak podkreślić, że THC- częściowy agonista receptora CB1- może zmniejszyć proliferację komórek i przez to zaburzać funkcjonowanie pamięci przestrzennej.[7]

 

 

Leki antydepresyjne i kannabinoidy

Kilka badań dostarczyło dowodów, że przewlekłe leczenie preparatami przeciwdepresyjnymi, takimi jak SSRI  oraz lekami trójcyklicznymi, może modyfikować układ endokanabinoidowy. Na przykład dezypramina, inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, zwiększa gęstość receptorów CB1  bez zmiany stężenia naturalnych agonistów kannbinoidowych w podwzgórzu i hipokampie.[8]

Chętnie stosowany lek z grupy SSRI, czyli fluoksetyna zwiększa ekspresję i promuje sygnalizację, w której pośredniczy receptor CB1, w obszarach limbicznych, takich jak kora przedczołowa.[9]

Te odkrycia popierają hipotezę, że układ endokanabinoidowy może być zaangażowany w powstawanie nowych neuronów. Czym jeszcze zaskoczą nas badania naukowe?

 

 

  1. Kempermn G. Cold Spring Harbor.Y: Cold Spring Harbor Laboratory Press; c2008. Adult Neurogenesis: Stem Cells and Neuronal Development in the Adult Brain.
  2. Ohno-Shosaku T, subokawa H, Mizushima I, Yoneda N, Zimmer A, Kano M. Presynaptic cannabinoid sensitivity is a major determinant of depolarization-induced retrograde suppression at hippocampal synapses.  Neurosci. 2002;22(10 ):3864–72.
  3. Narushima M, Uchigashima M, Hashimoto K, Watanabe M, Kano M. Depolarization-induced suppression of inhibition mediated by endocannabinoids at synapses from fast-spiking interneurons to medium spiny neurons in the striatum.  J. Neurosci . 2006;24(8 ):2246–52.
  4. Wolf SA, Bick-Sander A, Fabel K, Leal-Galicia P, Tauber S, Ramirez-Rodriguez G, Müller A, Melnik A, Waltinger TP, Ullrich O, Kempermann G. Cannabinoid receptor CB1 mediates baseline and activity-induced survival of new neurons in adult hippocampal neurogenesis.  Commun. Signal . 2010;8:12.
  5. Campos AC, Ortega Z, Palazuelos J, Fogaca MV, Aguiar DC, Díaz-Alonso J, Ortega-Gutierrez S, Vazquez-Villa H, Moreira FA, Guzman M, Galve-Roperh I, Guimarães F S. The anxiolytic effect of cannabidiol on chronically stressed mice depends on hippocampal neurogenesis: involvement of the endocannabinoid system.  J. Neuropsychopharmacol . 2013.
  6. Han J, Kesner P, Metna-Laurent M, Duan T, Xu L, Georges F, Koehl M, Abrous D N, Mendizabal-Zubiaga J, Grandes P, Liu Q, Bai G, Wang W, Xiong L, Ren W, Marsicano G, Zhang X. Acute cannabinoids impair working memory through astroglial CB1 receptor mod ulation of hippocampal LTD. 2012;148(5 ):1039–50.
  7. Lee S, Kim DH, Yoon SH, Ryu JH. Sub-chronic administration of rimonabant causes loss of antidepressive activity and decreases doublecortinimmunoreactivity in the mouse hippocampus.  Lett. 2009;467(2 ):111–6.
  8. Hill MN, Carrier EJ, McLaughlin RJ, Morrish AC, Meier SE, Hillard CJ, Gorzalka BB. Regional alterations in the endocannabinoid system in an animal model of depression: effects of concurrent antidepressant treatment.  Neurochem . 2008;106(6 ):2322–36.
  9. Hill MN, Ho WS, Hillard CJ, Gorzalka BB. Differential effects of the antidepressants tranylcypromine and fluoxetine on limbic cannabinoid receptor binding and endocannabinoid contents.  Neural. Transm. 2008;115(12 ):1673–9.