Okazuje się, że implikacja genetyki dotyczy również tematyki powstawania możliwych uzależnień. Naukowcy odkryli, że uzależnienie od konopi jest związane z pewną grupą białek transportujących leki i inne związki chemiczne do mózgu. Ten swoisty transporter kontroluje również przekroczenie bariery krew-mózg przez THC.

Szacuje się, że 1 na 11 osób używających konopi indyjskich będzie wykazywać oznaki uzależnienia. Co odpowiada za taki stan rzeczy? Uwarunkowania środowiska, a może predyspozycje genetyczne? Jeśli chodzi o ten ostatni czynnik, badanie przeprowadzone wśród jednojajowych bliźniaków wykazało, że ryzyko powstania uzależnienia jest dziedziczne w około 50%.

Istnieje kilka genów, które ogólnie stwarzają ryzyko nadużywania substancji, ale niewiele jest tych, które są szczególnie związane z uzależnieniem od konopi indyjskich. Z naszego punktu widzenia ważny jest gen kodujący transporter leków i innych substancji chemicznych, zwany glikoproteiną P.

 

 

Czym jest transporter leków i jaką funkcję pełni?

Glikoproteina P (P-gp) to transporter błonowy będący przedstawicielem nadrodziny białek ABC (do swojego optymalnego działania potrzebują energii w postaci ATP- wysokoenergetycznego związku produkowanego przez komórki organizmu), a jego działanie można przyrównać do pompy, która usuwa substancje chemiczne, zarówno pochodzenia endogennego (znajdują się naturalnie w organizmie), jak i egzogennego (w tym leki, toksyny) z komórek naszego organizmu do środowiska zewnątrzkomórkowego . Schemat działania przedstawiono na rysunku poniżej.

Źródło: https://www.als.net/news/the-abcs-of-als-therapies/

 

Niektóre ważne funkcje transporterów leków to m.in.:

-ograniczenie ilości leku wchłoniętego z przewodu pokarmowego

-dostępność leku przekraczającego barierę krew-mózg

Neurony (komórki nerwowe) w mózgu są szczególnie wrażliwe na toksyczne działanie wielu leków i substancji chemicznych, a bariera krew-mózg zapewnia im ochronę w fizjologicznych warunkach.

Transportery leków są obecne na komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych w mózgu i stanowią ważną część bariery krew-mózg.

 

Transportery leków i THC

Na potrzeby artykułu skupimy się na dwóch najważniejszych transporterach, mianowicie na P-gp (P-glikoproteinie, ABCB1) oraz BCRP (białko oporności na raka piersi, ABCG2). Dlaczego akurat te białka?

Naukowcy wykorzystali myszy zmodyfikowane genetycznie w taki sposób, aby w ich organizmie nie ulegały ekspresji geny białka P-gp lub BCRP. W toku badań okazało się, że brak obu cząsteczek w istotny sposób zwiększa ilość THC, która dociera do mózgu. Uzyskane wyniki potwierdzają więc limitujący charakter wspomnianych transporterów.

Stężenia THC (do około godziny po otrzymaniu dawki) w mózgu myszy typu dzikiego (posiada oba transportery) i u myszy pozbawionych białek P-gp lub BCRP osiągają podobne wartości. Po tym czasie, poziom THC w mózgu myszy typu dzikiego zaczyna się obniżać. Co ciekawe u myszy, którym brakuje transporterów, stężenia tetrahydrokannabinolu w mózgu są stabilne lub nawet nadal się zwiększają [1].

Naukowcy postanowili również obserwować efekt hipotermii (obniżania temperatury ciała) spowodowanej podaniem THC. Badacze zauważyli, że u myszy typu dzikiego temperatura ciała wróciła do normy po dwóch godzinach, ale w przypadku gryzoni, którym brakowało któregokolwiek z transporterów, hipotermia utrzymywała się nawet po 3 godzinach. Widzimy zatem, że transportery leków kontrolują czas działania THC w mózgu.

 

Genetyka a ryzyko uzależnienia od konopi indyjskich

Brak transportera leków zmienia penetrację THC do mózgu myszy, ale jakie ma to znaczenie dla ludzi? Istnieją genetyczne odmiany (warianty) genów dla transporterów P-gp i BCRP, które różnią się między sobą ekspresją (ekspresja genu to odczytanie informacji zawartej w DNA i na tej podstawie wytworzenie produktu, którym może być białko lub cząsteczka kwasu RNA ).

W tym badaniu [2] porównano częstość występowania polimorfizmu u osób wykazujących oznaki uzależnienia od konopi indyjskich w porównaniu do zdrowych ochotników z kontroli. Wyniki badania wskazują, że u osób uzależnionych częściej występuje polimorfizm w obrębie genów kodujących glikoproteinę, a także pojawia się genotyp CC (istnienie takiego genotypu wiąże się ze zwiększoną ekspresją genu dla P-gp ; natomiast genotyp TT zmniejsza ekspresję tego genu).

 

Co oznacza zwiększona ekspresja genu?

To większa ilość glikoproteiny P-gp, która usuwa THC z mózgu, a więc notuje się niższe stężenia tetrahydrokannabinolu w tym organie. Przeciwnie, obniżenie ekspresji sprzyja redukcji ilości cząsteczek transportera, więc THC dłużej utrzymuje swój poziom w mózgu.

Wyniki wskazują, że osoby z genotypem CC (mają więcej P-gp, a tym samym krótszy efekt działania THC) mają większą tendencję do rozwijania uzależnienia od konopi indyjskich, ale u osób posiadających genotyp TT częściej może występować psychoza wywołana spożyciem THC.

Podobnie, istnieją również polimorfizmy BCRP u ludzi, które powodują obniżoną aktywność transporterów, chociaż nie zostały one jeszcze zbadane w kontekście konopi indyjskich. Możliwe jest, że osoby o obniżonej aktywności zarówno w P-gp, jak i BCRP mogą być najbardziej narażone na uzależnienie od konopi indyjskich, ale ta kwestia wymaga dalszych badań.

 

Do stworzenia artykułu wykorzystano następujące źródła:

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22536451

[2] Szymon Hryhorowicz,  Michał Walczak, Oliwia Zakerska-Banaszak,  Ryszard Słomski,  Marzena Skrzypczak-Zielińska, Pharmacogenetics of Cannabinoids, Eur J Drug Metab Pharmacokinet

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19625010

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3335007/

Justyna Sokołowska, Kaja Urbańska, Daria Kłosińska, Rola glikoproteiny P w warunkach fizjologicznych i w stanach patologicznych. Część I. Budowa chemiczna i biologiczna rola glikoproteiny P, Życie Weterynaryjne • 2014 • 89(11)