Dlaczego dobrze jest wybierać formulację olejową?

Jednoczesne spożywanie tłuszczów zawartych w diecie lub formulacje w postaci oleju mogą znacznie zwiększyć ogólnoustrojową biodostępność na doustnie podawane przetwory konopne.  Dane sugerują, że podstawowym mechanizmem zwiększonej absorpcji kannabinoidów w obecności lipidów (tłuszczów) jest tzw. jelitowy transport limfatyczny. Ilość lipidów obecnych w olejku zawierającym CBD/THC  lub posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu wystarczają do aktywacji transportu limfatycznego jelit i do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na kannabinoidy, a ten wzrost ma potencjalnie duże znaczenie kliniczne.

Wprawdzie o działaniu kanabidiolu (CBD) i Δ9-tetrahydrokannabinolu (THC) dowiadujemy się zazwyczaj z badań in vitro, ale teraz przyszedł czas na eksperymenty in vivo- okazuje się, że doustne podawanie kannabinoidów (wraz z lipidami) może znacznie zwiększyć ich transport ze światła jelita do znajdującego się w ich obrębie układu limfatycznego u szczurów. Wyniki eksperymentu podają, że stężenie CBD w limfie było 250-krotnie wyższe niż w osoczu, natomiast stężenie THC- 100-krotnie wyższe.
Uzasadnione jest dodawanie oleju do konopnych przetworów w celu poprawy rozpuszczalności kannabinoidów, ale nie tylko. Jeśli stężenie tłuszczu przekroczy tzw. krytyczne stężenie micelarne, tworzą się micele (1), które wewnątrz zawierają cząsteczki CBD lub THC. Takie micele mają szansę dotrzeć do jelita, gdzie dochodzi to ich wchłaniania (PATRZ poniższy rysunek).

 

 

Absorpcja (wchłanianie)  lipidów obejmuje tworzenie chylomikronów (2) w komórkach nabłonka jelitowego –enterocytach, co jest  warunkiem ich transportu limfatycznego w jelitach.
Okazuje się, że związki transportowane przez jelitowy układ limfatyczny (3), unikają wątrobowego metabolizmu pierwszego przejścia i dzięki temu osiągają znacznie wyższą biodostępność niż po podaniu w postaci wolnej od lipidów.

Powszechnie sugeruje się, że THC i CBD wykazują znaczny metabolizm pierwszego przejścia zachodzącego w wątrobie. Istotnie, wyższe biodostępności otrzymuje się po podaniu takimi drogami, w których w ogóle unika się metabolizmu wątrobowego np. w formie waporyzacji.  Niemniej jednak syntetyczny, liofilowy  kanabinoid PRS-211,220 wykazywał 3-krotny wzrost biodostępności po doustnym podaniu w formie olejowej w porównaniu z preparatem bez lipidów. Ponadto w badaniu stwierdzono, że około dwie trzecie całkowitej biodostępności PRS-211,220 wynikało wyłącznie z jelitowego transportu limfatycznego. Obserwacje te potwierdzają nadrzędność jelitowego transportu limfatycznego jako głównego mechanizmu leżącego u podstaw zwiększonej ekspozycji na THC/CBD, gdy te są podawane razem z tłuszczem. 

Nie jest jasne, czy istnieje minimalna objętość lipidów, która jest wymagana do aktywacji jelitowego mechanizmu transportu limfatycznego. Niektóre badania pokazują, że zaledwie 1 g emulsji lipidowej wystarcza do jego aktywacji, przynajmniej u psów. Przeciwnie, podawanie małej dawki lipidów szczurom (co odpowiada 1 g u ludzi) nie było wystarczające do zwiększenia transportu, ale zastosowanie wyższej dawki tłuszczu (odpowiednik 10 g u ludzi) przynosiło już korzyść (takie ilości lipidów można łatwo uzyskać z normalnego posiłku w diecie).

 

CBD/THC i choroby układu pokarmowego

W poprzednich artykułach wspominaliśmy o realnym zastosowaniu fitokannabinoidów w leczeniu schorzeń układu pokarmowego. Ich skuteczność wynika ze zdolności CBD i THC, we względnie wysokich stężeniach, do redukcji proliferacji (zwielokrotnienia) limfocytów i zmniejszeniu produkcji cytokin prozapalnych w obrębie nabłonka jelitowego, ale jak już zostało wspomniane na wstępie, takie wyniki otrzymano w badaniach in vitro.

Niemniej jednak, przeprowadzono kilka badań celem oceny efektów immunomodulacyjnych kannabinoidów z udziałem pacjentów. Wyniki eksperymentów nie dostarczyły wyraźnych dowodów na działanie immunosupresyjne po doustnym podaniu niewielkich ilości preparatów zawierających kannabinoidy. Naukowcy wskazują jednak na rozbieżność pomiędzy badaniami na zwierzętach i ludziach, które mogą częściowo wynikać z różnic w ilościach substancji- wysokie dawki podawanych doustnie kannabinoidów w przypadku zwierząt (8-40 mg / kg) w porównaniu z około 0,25 mg / kg w badaniach na ludziach. Niskie, doustne dawkowanie u ludzi przekłada się na osiąganie znacznie obniżonego stężenia kanabinoidów w osoczu u ludzi wynoszącym średnio około 5 ng / ml.

 

Jednak stosowanie CBD/THC z wystarczającą ilością lipidów, nasila jelitowy transport limfatyczny, co zwiększa szansę na działanie lecznicze w obrębie samych enterocytów. Ponadto, istnieje coś takiego jak GALT (Gut associated lymphoid tissue), czyli tkanka limfatyczna związana z jelitem, która jest niezbędnym elementem wpływającym na prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego organizmu (szacuje się, że GALT zawiera ponad połowę limfocytów ciała ludzkiego).  W pewnym badaniu oceniano wpływ CBD/THC na proliferację komórek immunologicznych izolowanych z tkanek układu limfatycznym jelit i śledziony szczurów. Oba związki znacząco hamowały proliferację stymulowanych mitogenem komórek immunologicznych w stężeniach, które można łatwo uzyskać  po jednoczesnym podaniu kanabinoidów z  lipidami. Ponadto wyniki sugerują, że CBD ma silniejszy efekt antyproliferacyjny niż THC, w wyniku którego osłabieniu uległa ekspresja TNF-α i IFN-γ będącymi  prozapalnymi cytokinami w patogenezie chorób autoimmunologicznych.

 

Bibliografia:

Dietary fats and pharmaceutical lipid excipients increase systemic exposure to orally administered cannabis and cannabis-based medicines.,  Atheer Zgair, Jonathan CM Wong,  Jong Bong Lee, Jatin Mistry i współ., Am J Transl Res 2016;8(8):3448-3459

Oral administration of cannabis with lipids leads to high levels of cannabinoids in the intestinal lymphatic system and prominent immunomodulation., Atheer Zgair, Jong Bong Lee, Jonathan C. M. Wong, Dhiaa A. Taha i współ., SCientifiC REPOrTs | 7: 14542 | DOI:10.1038/s41598-017-15026-z

Gershkovich P, Hoffman A. Uptake of lipophilic drugs by plasma derived isolated chylomicrons: linear correlation with intestinal lymphatic bioavailability. Eur. J. Pharm. Sci. 2005;26:394–404. doi: 10.1016/j.ejps.2005.07.011.

Han S, et al. Targeted delivery of a model immunomodulator to the lymphatic system: comparison of alkyl ester versus triglyceride mimetic lipid prodrug strategies. Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society. 2014;177:1–10. doi: 10.1016/j.jconrel.2013.12.031.

Wright, S. & Guy, G. Licensed Cannabis-Based Medicines: Benefits and Risks. Handbook of Cannabis, 373 (2014).