Jak doskonale wiemy Δ-9-tetrahydrokannabinol (THC), poprzez aktywację receptora kannabinoidowego CB1, wywołuje euforię, upośledzenie funkcji poznawczych oraz nasila negatywne stany emocjonalne, w tym niepokój. W eksperymentach komórkowych wykazano, że CBD może zmniejszać aktywację receptora kannabinoidowego CB1. W jaki sposób się to odbywa?

Przez długi czas uważano, że kannabidiol jest słabym antagonistą receptora CB1 (antagonista wiążę się z receptorem – ta cecha to powinowactwo, natomiast po związaniu nie wywołuje następczego działania wewnątrz komórki- aktywność wewnętrzna=0). Jednak teoria słabego powinowactwo do miejsca wiązania THC w receptorze, nie w pełni wyjaśniała wpływ CBD.

Dopiero niedawno opublikowane badanie z 2015 roku wykazało, że CBD funkcjonuje jako negatywny modulator allosteryczny receptora CB1 i wiąże się z nim w zupełnie innym miejscu niż docelowe miejsce wiązania THC. Przedstawioną sytuację dobrze oddaje poniższa ilustracja:

Źródło: Core Biology Robert Lütjens Addex Pharmaceuticals R&D Day July 16, 2009

 

Tak wygląda receptor kannabinoidowy CB1 składający się z 7 transbłonowych domen (niebieskie elementy) wraz z miejscem wiązania (active site) nie tylko naturalnie występujących w naszym organizmie endokannabinoidów (endogenous ligand), ale również THC. Natomiast CBD jako negative allosteric modulator (NAM) wiąże się w zupełnie innym miejscu na receptorze.

Za co odpowiedzialny jest NAM? Otóż w naszym przypadku jest on w stanie zmienić kształt receptora w taki sposób, że THC ma utrudniony dostęp do niego, dochodzi do słabszych oddziaływań pomiędzy tymi dwoma elementami, co skutkuje  zmniejszoną aktywacją receptora CB1. Ograniczenie działania THC zaobserwowano przy stężeniach CBD tak niskich jak 100 nM – co z pewnością można osiągnąć u ludzi.

Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach wskazują, że w niektórych przypadkach kannabidiol zmniejsza działanie THC, a w innych przypadkach dokładnie odwrotnie-wzmacnia działanie tetrahydrokannabinolu. Jaka może być przyczyna tak sprzecznych wyników? Istnieje wiele mechanizmów, dzięki którym CBD może oddziaływać z THC. Gryzonie wydają się być znacznie bardziej podatne na interakcje farmakokinetyczne, w wyniku których kannabidiol  zwiększa poziom THC we krwi i w mózgu. Istnieje hipoteza zakładająca znaczenie ​​czasu, w którym podano oba związki: stosowanie CBD przed THC zmaksymalizuje ową interakcję farmakokinetyczną (wzmacniając THC) . Natomiast jednoczesne podanie obu związków, wzmaga interakcję farmakodynamiczną (hamowanie THC).

Badania z udziałem ludzi:

Eksperyment z 1974 r. było pierwszym, w którym podano THC i CBD w kontrolowanych warunkach. [1] Osiem badanych grup (n = 5) otrzymało placebo lub 30 mg doustnego THC w połączeniu z placebo, 15 mg, 30 mg lub 60 mg doustnego CBD. Zastosowana w badaniu psychologiczna skala ocen (od 0 do 4 punktów) wykazała, że ​​CBD ogranicza wpływ THC z 4 (praktycznie stan psychotyczny w tej skali) do 2 (przyjemny wzrost).

Co pokazują badania kliniczne?

Wybrane eksperymenty musiały być podwójnie ślepymi,  randomizowanymi badaniami krzyżowymi z własnymi raportami oceny THC. Oto i one:

1975: Podanie doustne 20 mg THC i 40 mg CBD lub placebo. Nie zaobserwowano wpływu CBD na redukcję intensywności doznań po THC. [2]

1976: Podanie wziewne 25 μg / kg (~ 1,75 mg) THC i 150 μg / kg (~ 10,5 mg) CBD lub placebo. Upośledzenie psychomotoryczne spowodowane  przez THC nie zmieniło się znacząco przy jednoczesnym podawaniu CBD, ale zaobserwowano tendencję wskazującą na zmniejszenie efektów psychoaktywnych. Gdy CBD było podane 30 minut przed THC, nie zaobserwowano żadnego efektu redukcji działania tetrahydrokanabinolu.[3]

[3]2015: Podanie w postaci waporyzacji 8 mg THC z 16 mg odparowanego CBD lub placebo. Nie zaobserwowano efektów redukcji „haju”. [4]

Wspomniane już badanie z 2015 [5] były prowadzone na liniach komórkowych neuronów prążkowia myszy. Naukowcy określili rolę CBD jako negatywnego modulatora receptora CB1, ale w podsumowaniu wskazali, że przyszłe badania in vivo powinny przetestować czy rzeczywiście stosowanie CBD przy podawaniu tetrahydrokannabinolu może redukować jego aktywność psychoaktywną. Niemniej jednak identyfikacja CBD jako negatywnego modulatora allosterycznego receptora CB1 zapewnia nowy wgląd w wartość leczniczą związku i może być przydatna w opracowywaniu syntetycznych modulatorów tego receptora.

Przedstawione badania dotyczyły wpływu CBD na efekty działania tetrahydrokannabinolu. Należy jednak zwrócić uwagę na to, że stosowany olej CBD oprócz kannabidiolu zawiera także mniej znane, ale równie ważne kannabinoidy dla których nie przeprowadzono badań pod kątem wpływu na tetrahydrokannabinol.

Powyższe wyniki nie umniejszają roli CBD jako środka dobrze tolerowanego, bezpiecznego (CBD posiada szeroki indeks terapeutyczny) i pozbawionego działania psychoaktywnego.

 

[1] Karniol IG, Shirakawa I, Kasinski N, Pfeferman A, Carlini EA, Cannabidiol interferes with the effects of delta 9-tetrahydrocannabinol in man., Eur. J. Pharmacol., 1974 Sep;28(1):172-7

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1097148

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/770048

[4] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924977X14003253

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4621983/